Folia Neuropathologica 2005; 43/2 51

Proteinaceous intracellular inclusions in neurodegenerative disorders D Do or ro ot ta a D Dz zi ie ew wu ul ls sk ka a 1 1, , 2 2 , , J Ja an ni in na a R Ra af fa a³ ³o ow ws sk ka a A b s t r a c t Neurodegenerative disorders are characterized by accumulation of "toxic", pathologic proteins in brain cells. Mutations in genes coding these proteins result in conformational disturbances of the protein structure and their accumulation and aggregation manifesting at the level of light microscope as various intracellular inclusions. This paper is an attempt of approach cellular mechanisms underlying neurodegenerative disorders with special attention to mechanisms of protein elimination. K Ke ey y w wo or rd ds s: : aggresome, α-synuclein, autophagy, proteasome, ubiquitin, tau protein

Paraneoplastic brainstem encephalomyelitis and atypical form of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in patient with testicular germinal tumor—Is this an overlap syndrome? A case report

Paraneoplastic neurologic syndromes are diagnosed when neurologic symptoms are associated with neoplasm and other causative factors are excluded. They may precede or be simultaneous to various types of neoplasms, mainly malignant. In men up to 45–50 years old the most common cancer causing the paraneoplastic syndrome is testicle tumor, manifesting usually as limbic/brain stem encephalitis and myelitis. Usually effective treatment of underlying neoplasm brings resolution of neurologic symptoms. But corticosteroids and intravenuous immunoglobulins are also used. In the presented case a 37-year-old man was primarily diagnosed and treated for progressive tetraparesis with signs of both upper and lower motor neuron dysfunction, associated with bulbar symptoms. Having various diagnostic procedures performed an atypical form of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuronopathy was primarily suspected, but eventually a discovery of endodermal sinus tumor in the testicle enabled to state the diagnosis of possible paraneoplastic syndrome. In spite of chemotherapy the patient died shortly after the diagnosis because of infectious complications. Histopathology displayed intense inflammatory changes in the brain stem as well as in cranial nerves and cervical spinal cord. The same immunological process evoked by various pathogenetic factors (infection vs. neoplasm) may cause similar clinical picture and hinder the diagnosis. Most importantly it may delay the proper way of treatment

Cerebral amyloid angiopathy-related inflammation – A case report presenting diagnostic difficulties

We describe an 86-year-old woman with a history of hypertension who presented sudden disturbances of consciousness and left hemiparesis. Brain magnetic resonance imaging (MRI) revealed diffused hyperintensive changes on T2-weighted images localized subcortically in the white matter of both cerebral hemispheres, corresponding to acute vasogenic edema, causing moderate mass effect. Posterior reversible encephalopathy syndrome was initially diagnosed. After implementation of anti-edema intravenous steroid treatment and hypotensive therapy the symptoms began to retire, till the total regression. The successive hospitalizations took place two and eight months later due to the occurrence of seizures, motor deficits and the development of mild cognitive impairment. Brain MRI revealed progression of the white matter changes and diffused subcortical microhemorrhages. Each time pulse steroid therapy was implemented and the symptoms improved significantly after several days. Chronic oral steroid treatment resulted in the stabilization of neurological status. The long-term observation of clinical symptoms, remission after immunosuppressive therapy and white matter changes with subcortical microhemorrhages in brain MRI leaded to the diagnosis of cerebral amyloid angiopathy-related inflammation

Identification of the first in Poland CACNA1A gene mutation in familial hemiplegic migraine. Case report

Introduction Migraine is a common neurological disorder characterized by a particular phenotype, complex pathophysiology and a heterogeneous genetic background. Among several heritable forms, familial hemiplegic migraine is the best described one. In the majority of cases it is caused by mutations in one of three different genes. Case report Clinical symptoms of a 47 year old proband (and independently described in his 20 year old son) as well as differential diagnosis are discussed in the presented report. The most characteristic were recurrent attacks of blurred vision, paresthesias and hemiparesis often accompanied by speech disturbances and followed by severe headache with vomiting. Advanced morphological and genetic procedures were required to exclude MELAS, CADASIL and Call-Fleming syndrome. Finally, the definite diagnosis was possible after the application of the whole exome sequencing technique. It confirmed, for the first time in the Polish population, a heterozygous T666M mutation (c.1997C>T; p.Thr666Met) in the CACNA1A gene in the proband, the proband's son and in several other family members. Conclusion The presented report provides clinical and genetic insight into familial hemiplegic migraine 1 resulting from a mutation in the CACNA1A gene

CADASIL – obraz zmian morfologicznych i ich patomechanizm

CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) jest uogólnioną chorobą naczyń związaną z obecnością mutacji w umiejscowionym na chromosomie 19. genie NOTCH 3. Proces patologiczny w CADASIL-u uszkadza wybiórczo małe naczynia krwionośne: głównie tętniczki i małego kalibru tętnice, ale również naczynia włosowate oraz, chociaż w stosunkowo niewielkim stopniu, małe naczynia żylne. Charakterystycznymi cechami morfologicznymi choroby są zwyrodnienie i ubytek komórek w ścianie naczyń krwionośnych – miocytów gładkich w naczyniach tętniczych i pericytów w naczyniach włosowatych – oraz gromadzenie się w ścianie naczyń zewnątrzkomórkowej domeny receptora Notch 3 i widocznych w mikroskopie elektronowym złogów gęstego osmofilnego materiału (GOM). Zmiany patologiczne są najbardziej nasilone w naczyniach mózgu i prowadzą do rozległego uszkodzenia istoty białej oraz nawracających udarów niedokrwiennych o charakterze zatokowym i mikrokrwawień. Pomimo intensywnych badań stosunkowo niewiele wiadomo na temat patomechanizmu łączącego mutacje NOTCH 3 ze zmianami morfologicznymi obecnymi w CADASIL-u. Prezentowany poniżej artykuł, będący podsumowaniem aktualnych danych z piśmiennictwa i własnych badań, stanowi próbę odpowiedzi na pytania dotyczące: 1) patomechanizmu obserwowanych w CADASIL-u zmian morfologicznych, a zwłaszcza patomechanizmu ubytku komórek mięśniówki gładkiej naczyń i roli zjawiska anoikis w tym procesie, 2) przyczyn tak selektywnego charakteru procesu patologicznego oraz 3) przyczyn występowania objawów tej genetycznie uwarunkowanej choroby dopiero w wieku dojrzałym

CADASIL – role of Notch 3 signaling system in pathomechanism of the disease

Notch signaling is a very conservative system of cell-cell communications playing an essential role in vascular development and human vascular diseases. One of such diseases is a hereditary vascular degenerative disorder known as cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy (CADASIL). The disorder is caused by mutations in the NOTCH 3 gene encoding a transmembrane receptor of the same name present in vessels only on vascular smooth muscle cells and pericytes. The disease involves mainly small arteries and capillaries in which degeneration and loss of cells expressing Notch 3 receptor is observed. In the affected vessels accumulation of Notch 3 extracellular domain (N3-ECD) and granular osmiophilic material (GOM) containing N3-ECD are also found. Although pathogenesis of CADASIL is still unknown there are two main distinct hypotheses concerning its development. The first of them assumes that the disease is caused by dysfunction of the mutated Notch 3 receptor which acquires a new properties. According to the second hypothesis, CADASIL – as many other neurodegenerative diseases – is a proteinopathy due to accumulation of proteinaceous aggregates in vessel wall. This paper is an overview of recent findings concerning the role of Notch 3 in vascular biology and hypothetical participation of that signaling system in CADASIL pathogenesisSystem sygnałowy Notch jest bardzo konserwatywnym systemem komunikacji międzykomórkowej, odgrywającym istotną rolę zarówno w rozwoju naczyń, jak i w patogenezie niektórych chorób naczyniowych. Jednym z takich schorzeń jest genetycznie uwarunkowana choroba małych naczyń o nazwie CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy). Choroba ta wiąże się z występowaniem mutacji w genie NOTCH 3 kodującym transbłonowy receptor o tej samej nazwie obecny w naczyniach tylko na komórkach mięśniówki gładkiej i pericytach. W przebiegu choroby uszkodzone są głównie małe naczynia tętnicze i naczynia włosowate, w których ścianie stwierdza się zwyrodnienie i ubytek komórek wykazujących ekspresję Notch 3 oraz gromadzenie się zewnątrzkomórkowej domeny receptora Notch 3 (N3-ECD) i złogów gęstego osmofilnego materiału (GOM) zawierającego N3-ECD. Chociaż patogeneza CADASIL-u jest nadal nieznana, obecnie istnieją dwie zasadniczo odmienne hipotezy dotyczące przyczyn rozwoju tego schorzenia. Pierwsza z nich zakłada, że choroba jest związana z nieprawidłowym funkcjonowaniem zmutowanego receptora Notch 3, który nabywa nowych właściwości. Według drugiej hipotezy CADASIL – podobnie jak wiele innych chorób neurodegeneracyjnych – jest proteinopatią spowodowaną odkładaniem się w ścianie naczyń patologicznych złogów białkowych. Niniejsza praca stanowi przegląd aktualnej wiedzy dotyczącej roli Notch 3 w biologii naczyń krwionośnych i hipotetycznego udziału tego systemu sygnałowego w patogenezie CADASIL-u

CADASIL – clinical picture, diagnostic process and treatment

Despite of its name, CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) is a systemic vascular disease related to mutations in the NOTCH 3 gene located on chromosome 19. The clinical course of CADASIL is highly variable, even within families and carriers of the same mutation. The onset of the disease is usually in 4-5 decade of life. CADASIL manifests clinically as migraine with aura, recurrent ischaemic strokes, mood disorders, and progressing dementia. Early presence of abnormalities in autoregulation of the cerebral blood flow is characteristic for the disorder. On T2-weighted MRI scans diffused hyperintensities in the cerebral white matter are visible. Involvement of the anterior temporal lobe and external capsule on brain MRI is considered as radiological feature for the disease. The pathologic hallmarks of CADASIL are degeneration and loss of vascular smooth muscle cells in resistant middle- and small-sized arteries, and presence of granular osmiophilic material (GOM) in wall of small vessels. Diagnostic criteria which allow to diagnose the disorder involve positive result of genetic examination and the presence of GOM deposits in vessel wall in skin or muscle biopsy. Since pathomechanism of CADASIL is unknown, treatment of the disease is only symptomatic. This review focuses on an update of CADASIL clinical picture, diagnosis and management based on the recent basic and clinical evidences.Mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z zawałami podkorowymi i zwyrodnieniem istoty białej (CADASIL) wbrew swojej nazwie jest uogólnioną arteriopatią spowodowaną mutacjami w genie NOTCH 3 zlokalizowanym na chromosomie 19. Przebieg kliniczny CADASIL-u jest zróżnicowany nawet wśród członków tej samej rodziny i nosicieli tej samej mutacji. Pierwsze objawy choroby pojawiają się zwykle w 4.-5. dekadzie życia. Klinicznie CADASIL charakteryzuje się występowaniem migreny z aurą, nawracających udarów niedokrwiennych, zaburzeń nastroju oraz narastającego otępienia. Cechą znamienną choroby jest wczesna obecność zaburzeń autoregulacji przepływu mózgowego. W badaniu mózgu za pomocą rezonansu magnetycznego widoczne są rozległe hiperintensywne w projekcji T2-zależnej zmiany w istocie białej mózgu. Obecność tych zmian w przedniej części płatów skroniowych i torebce zewnętrznej uważa się za charakterystyczną radiologiczną cechę choroby. W badaniu histopatologicznym stwierdza się zwyrodnienie i ubytek miocytów gładkich w tętnicach oporowych średniego i małego kalibru oraz gromadzenie się w ścianie małych naczyń złogów gęstego osmofilnego materiału (GOM). Kryteriami umożliwiającymi rozpoznanie choroby są pozytywny wynik badania genetycznego oraz obecność złogów GOM w naczyniach w biopsji skóry lub mięśnia szkieletowego. Ze względu na nieznany patomechanizm choroby w chwili obecnej leczenie jest tylko objawowe. W poniższym artykule przeglądowym przedstawiamy aktualny stan wiedzy dotyczący obrazu klinicznego, procesu diagnostycznego i leczenia CADASIL-u w oparciu o wyniki najnowszych badań naukowych i klinicznych

CADASIL – obraz kliniczny, diagnostyka i leczenie

Mózgowa autosomalna dominująca arteriopatia z zawałami podkorowymi i zwyrodnieniem istoty białej (CADASIL) wbrew swojej nazwie jest uogólnioną arteriopatią spowodowaną mutacjami w genie NOTCH 3 zlokalizowanym na chromosomie 19. Przebieg kliniczny CADASIL-u jest zróżnicowany nawet wśród członków tej samej rodziny i nosicieli tej samej mutacji. Pierwsze objawy choroby pojawiają się zwykle w 4.-5. dekadzie życia. Klinicznie CADASIL charakteryzuje się występowaniem migreny z aurą, nawracających udarów niedokrwiennych, zaburzeń nastroju oraz narastającego otępienia. Cechą znamienną choroby jest wczesna obecność zaburzeń autoregulacji przepływu mózgowego. W badaniu mózgu za pomocą rezonansu magnetycznego widoczne są rozległe hiperintensywne w projekcji T2-zależnej zmiany w istocie białej mózgu. Obecność tych zmian w przedniej części płatów skroniowych i torebce zewnętrznej uważa się za charakterystyczną radiologiczną cechę choroby. W badaniu histopatologicznym stwierdza się zwyrodnienie i ubytek miocytów gładkich w tętnicach oporowych średniego i małego kalibru oraz gromadzenie się w ścianie małych naczyń złogów gęstego osmofilnego materiału (GOM). Kryteriami umożliwiającymi rozpoznanie choroby są pozytywny wynik badania genetycznego oraz obecność złogów GOM w naczyniach w biopsji skóry lub mięśnia szkieletowego. Ze względu na nieznany patomechanizm choroby w chwili obecnej leczenie jest tylko objawowe. W poniższym artykule przeglądowym przedstawiamy aktualny stan wiedzy dotyczący obrazu klinicznego, procesu diagnostycznego i leczenia CADASIL-u w oparciu o wyniki najnowszych badań naukowych i klinicznych