HIFU (High Intensity Focused Ultrasound): una nuova terapia non invasiva per il trattamento dei leiomiomi uterini

I leiomiomi uterini sono la più comune neoplasia benigna che si riscontra nella patologia ginecologica. Recenti e sempre più attendibili evidenze hanno sottolineato l’importanza di alcune alterazioni genetiche rilevanti nello sviluppo dei leiomiomi e il fatto che la loro crescita dipenda oltre che dalla predisposizione genetica, da fattori ormonali e dalla produzione di alcuni fattori di crescita specifici. I sintomi più comuni sono meno-metrorragie, senso di peso a livello pelvico e dolore. Ci sono diverse strategie terapeutiche ad oggi utilizzabili nel trattamento dei leiomiomi, tra queste la terapia medica (progestinici, estro-progestinici, analoghi del Gn-RH), la chirurgia conservativa (miomectomia con accesso laparotomico, laparoscopico, isteroscopico o robotico) o non conservativa (isterectomia in laparotomia o laparoscopia), l’UAE (uterine artery embolization), la criomiolisi, la miolisi con NdYAG laser e la LITT (laser induced interstitial thermotheraphy).Molto recentemente una nuova procedura non invasiva di alta precisione è risultata essere una valida alternativa al trattamento chirurgico dei leiomiomi uterini: l’HIFU (High Intensity Focused Ultrasound). Tale tecnica si basa sull’utilizzo di ultrasuoni che vengono fatti convergere in un punto preciso detto focus in cui si ottiene un’elevata concentrazione di energia meccanica in grado di generare un aumento di temperatura fino a 65-85° C che, attraverso la denaturazione proteica, provoca la necrosi coagulativa delle cellule del leiomioma. Oltre a questo, uno dei meccanismi principali con cui si ottiene la necrosi cellulare è il processo di cavitazione inerte, con conseguente danneggiamento e rottura per jet phenomenon delle membrane cellulari. Ad esso si aggiunge anche un effetto trombofilico sui piccoli vasi (< di 2mm di diametro) afferenti al tessuto. La distruzione del leiomioma è dunque imputabile ad un danno ischemico che amplifica quello meccanico-ipertermico. La procedura è eseguita senza l’utilizzo di alcuna strumentazione invasiva per la paziente e potendo valutare in tempo reale l’efficacia del trattamento attraverso le modifiche della struttura del leiomioma osservate con l’ecografia. L’HIFU ha anche l’indubbio vantaggio di essere eseguita in regime di day surgery, quindi senza ospedalizzazione e con costi sanitari ridotti. Inoltre, rispetto alle altre opzioni terapeutiche, gli effetti indesiderati e le complicanze sono notevolmente minori. I recenti studi provenienti dagli Stati Uniti dove la metodica è in progressiva espansione ed è stata approvata nel 2004 dalla FDA governativa, non escludono la possibilità di poter avere e portare a termine una successiva gravidanza anche se le attuali indicazioni del nostro studio prevedono l’arruolamento solo di donne che hanno esaurito il loro desiderio di gravidanza. Lo scopo di questa tesi è quello di valutare l’efficacia terapeutica, la sicurezza e i risultati clinici intermedi del trattamento dei leiomiomi uterini mediante HIFU. Come obiettivo secondario si ha quello di validare l’utilizzo della sola indagine ecografica con ausilio del mezzo di contrasto (SonoVue) e della flussimetria Doppler nella valutazione dei leiomiomi suscettibili di trattamento HIFU e nel monitoraggio dell’efficacia terapeutica di quest’ultimo. Le pazienti arruolate in questo studio hanno mostrato una marcata riduzione della vascolarizzazione centrale del leiomioma evidenziata all’indagine ecografica con SonoVue, effettuata a 24 ore dall’esecuzione del trattamento HIFU, come assenza di enhancement all’interno della lesione. Più del 50% delle pazienti trattate mostrano un’attenuazione o una completa remissione dei sintomi presenti prima della procedura. La riduzione del volume del leiomioma dimostrata a 12 mesi dal trattamento è intorno al 65%. Tra gli effetti collaterali sono da segnalare un caso di ustione cutanea di I grado, due casi in cui si è avuto un modesto rialzo della temperatura corporea (37-37,6°C), un caso in cui la paziente ha lamentato lieve dolore a livello dei quadranti addominali inferiori. Non sono state osservate complicanze severe correlate al trattamento. Nonostante il numero limitato di casi trattati fino ad ora, è possibile affermare che l’HIFU è una terapia nuova, sicura, efficace, non invasiva e può essere considerata come valida opzione terapeutica per il trattamento dei leiomiomi uterini

Long-term Lactobacillus rhamnosus BMX 54 application to restore a balanced vaginal ecosystem: a promising solution against HPV-infection

Background: Over recent years, a growing interest has developed in microbiota and in the concept of maintaining a special balance between Lactobacillus and other bacteria species in order to promote women's well-being. The aim of our study was to confirm that vaginal Lactobacilli long-lasting implementation in women with HPV-infections and concomitant bacterial vaginosis or vaginitis might be able to help in solving the viral infection, by re-establishing the original eubiosis.Methods: A total of 117 women affected by bacterial vaginosis or vaginitis with concomitant HPV-infections were enrolled at Department of Gynecological Obstetrics and Urological Sciences, La Sapienza University, Rome, Italy between February 2015 and March 2016. Women were randomized in two groups, standard treatment (metronidazole 500 mg twice a day for 7 days or fluconazole 150 mg orally once a day for 2 consecutive days) plus short-term (3 months) vaginal Lactobacillus implementation (group 1, short probiotics treatment protocol group, n = 60) versus the same standard treatment plus long-lasting (6 months) vaginal Lactobacillus rhamnosus BMX 54 administration (group 2, treatment group, n = 57).Results: After a median follow up of 14 months (range 9-30 months) the chance to solve HPV-related cytological anomalies was twice higher in probiotic long-term users (group 2) versus short probiotics implementation group (group 1) (79.4% vs 37.5%, p = 0.041). Moreover, a total HPV-clearance was shown in 11.6% of short schedule probiotics implementation patients compared to a percentage of 31.2% in vaginal Lactobacilli long term users (p = 0.044), assessed as negative HPV-DNA test documented at the end of the study period.Conclusions: The consistent percentage of clearance of PAP-smear abnormalities and HPV-clearance obtained in long-term treatment group has been interestingly high and encouraging. Obviously, larger and randomized studies are warranted to confirm these encouraging results, but we believe that eubiosis re-establishment is the key to tackle effectively even HPV-infection

D-mannose: a promising support for acute urinary tract infections in women. A pilot study

Urinary tract infections still represent a significant bother for women and result in high costs to the health system. D-mannose is a simple sugar; it seems able to hinder bacteria adhesion to the urothelium. The present study aimed to determine whether D-mannose alone is effective in treating acute urinary tract infections in women and its possible utility in the management of recurrences

Comparison of anogenital distance and correlation with vulvo-vaginal atrophy: a pilot study on premenopausal and postmenopausal women

OBJECTIVES: Anogenital distance (AGD) represents the space between labia posterior commissure and anus. This was pilot study to investigate how menopause and so lack of oestrogens affects AGD. METHODS: A total of 109 patients were enrolled. AGD was measured in lithotomy position using sterile paper ruler. Anogenital index (AGI) was used to control 2 variables of height and weight (body mass index, kg/m2). Vaginal health index (VHI) was used to evaluate vaginal wellness. Female sexual function index (FSFI) questionnaire was administered to all women to evaluate the impact of menopause on their sexual function. RESULTS: AGD (30.87 ± 2.98 vs. 17.57 ± 2.18; P = 0.0001) and AGI (1.40 ± 0.21 vs. 0.70 ± 0.15; P = 0.0001) were both significantly lower in the postmenopausal group. Postmenopausal women were affected by vulvovaginal atrophy (VVA) significantly. Thus, VHI scores were dramatically worse in postmenopausal group (23.95 ± 1.28 vs. 10.75 ± 3.41; P = 0.0001) as well as FSFI results (32.68 ± 2.25 vs. 19.78 ± 5.46; P = 0.0001). CONCLUSIONS: This study confirms that AGD in post-menopausal women was significantly shorter than AGD in premenopausal women, correlating with an increase of VVA and sexual impairment. Changes of AGD and AGI demonstrated to predict hormonal changes that may occur after menopause

PARP inhibition: a promising therapeutic target in ovarian cancer

Ovarian cancer is burdened by the highest mortality rate among gynecological cancers. Gold standard is represented by the association of platinum-taxane -based chemotherapy and radical surgery. Despite several adjustments occurred in cytotoxic drug in last decades, most patients continue to relapse, and no significant enhancement has been reached in the overall survival. The development of drug resistance and the recurrence of disease have prompted the investigations of other targets that can be used in the treatment of ovarian cancers. Among such targets, polyadenosine diphosphate-ribose polymerase (PARP) represents a novel way to target specific patways involved in tumor growth. PARP accelerates the reaction of the polyADP-ribosylation of proteins implicated in DNA repair. PARP inhibitors have shown activity in cancers with BRCA mutations, with other deficient DNA repair genes or signaling pathways that modulate DNA repair, or in association with DNA damaging agents not involved in DNA repair dysfunction. A number of inhibitors for PARP has been developed, and such drugs are under investigation in clinical trials to identify their impact in the treatment of ovarian cancers. This review aims to summarize the recent researches and clinical progress on PARP inhibitors as novel target agents in ovarian cancer

Clinical value of bioelectrical properties of cancerous tissue in advanced epithelial ovarian cancer patients

Currently, there are no valid pre-operatively established biomarkers or algorithms that can accurately predict surgical and clinical outcome for patients with advanced epithelial ovarian cancer (EOC). In this study, we suggest that profiling of tumour parameters such as bioelectrical-potential and metabolites, detectable by electronic sensors, could facilitate the future development of devices to better monitor disease and predict surgical and treatment outcomes. Biopotential was recorded, using a potentiometric measurement system, in ex vivo paired non-cancerous and cancerous omental tissues from advanced stage EOC (n = 36), and lysates collected for metabolite measurement by microdialysis. Consistently different biopotential values were detected in cancerous tissue versus non-cancerous tissue across all cases (p < 0.001). High tumour biopotential levels correlated with advanced tumour stage (p = 0.048) and tumour load, and negatively correlated with stroma. Within our EOC cohort and specifically the high-grade serous subtype, low biopotential levels associated with poorer progression-free survival (p = 0.0179, p = 0.0143 respectively). Changes in biopotential levels significantly correlated with common apoptosis related pathways. Lactate and glucose levels measured in paired tissues showed significantly higher lactate/glucose ratio in tissues with low biopotential (p < 0.01, n = 12). Our study proposes the feasibility of biopotential and metabolite monitoring as a biomarker modality profiling EOC to predict surgical and clinical outcomes

Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia

Schizophrenia has a heritability of 60-80%1, much of which is attributable to common risk alleles. Here, in a two-stage genome-wide association study of up to 76,755 individuals with schizophrenia and 243,649 control individuals, we report common variant associations at 287 distinct genomic loci. Associations were concentrated in genes that are expressed in excitatory and inhibitory neurons of the central nervous system, but not in other tissues or cell types. Using fine-mapping and functional genomic data, we identify 120 genes (106 protein-coding) that are likely to underpin associations at some of these loci, including 16 genes with credible causal non-synonymous or untranslated region variation. We also implicate fundamental processes related to neuronal function, including synaptic organization, differentiation and transmission. Fine-mapped candidates were enriched for genes associated with rare disruptive coding variants in people with schizophrenia, including the glutamate receptor subunit GRIN2A and transcription factor SP4, and were also enriched for genes implicated by such variants in neurodevelopmental disorders. We identify biological processes relevant to schizophrenia pathophysiology; show convergence of common and rare variant associations in schizophrenia and neurodevelopmental disorders; and provide a resource of prioritized genes and variants to advance mechanistic studies

Impatto prognostico di marcatori infiammatori sierologici in combinazione con espressione tissutale di IL-6 in pazienti affette da carcinoma della cervice

BACKGROUND: Il carcinoma della cervice uterina rappresenta tutt'oggi, nonostante l'introduzione di efficaci metodiche di screening e terapie all'avanguardia, uno dei tumori che colpiscono più frequentemente il sesso femminile. Recenti evidenze hanno dimostrato che l’infiammazione gioca un ruolo centrale nei processi di induzione e progressione in vari tipi di neoplasie, compreso il carcinoma della cervice. Le citochine sono i principali mediatori infiammatori coinvolti nella comunicazione con le cellule del microambiente tumorale. In particolare, di recente è stato evidenziato un potenziale ruolo promotore dell'interleuchina 6 (IL-6) nello sviluppo del carcinoma cervicale. Sebbene il meccanismo di azione di IL-6 nella cancerogenesi non sia stato ancora completamente chiarito, è stato ipotizzato che possa correlarsi all’interazione che sviluppa coi processi di attivazione piastrinica. Alterazioni della conta piastrinica e il rapporto piastrinico-linfocitario (PLR), hanno recentemente attirato l'attenzione come indicatori prognostici nei pazienti oncologici. OBIETTIVO: L’obiettivo primario di questo progetto di ricerca è stato di valutare il significato prognostico di marcatori di infiammazione sistemica (elevata conta piastrinica, PLR, NLR) in combinazione con un’elevata espressione tissutale di IL-6 correlandolo con i parametri clinico-patologici delle pazienti affette da carcinoma della cervice e secondariamente l’identificazione di nuovi fattori prognostici per il carcinoma della cervice, in modo da poter ottenere una stratificazione e un’identificazione precoce delle pazienti ad alto rischio di recidiva dopo trattamento standard. MATERIALI E METODI: Sono state analizzate 108 pazienti con carcinoma cervicale confermato clinicamente e istologicamente tra il 2016 e il 2019. In accordo con le curve ROC, sono stati calcolati i migliori valori di cut-off per valore piastrinico, PLR, NLR e albumina correlati a PFS e OS. RISULTATI: Le pazienti con conta piastrinica più elevata presentavano OS e DFS peggiori rispetto a coloro con conta piastrinica preoperatoria più bassa (OS p&lt;0.001 e DFS p&lt;0.001, rispettivamente). I tassi cumulativi di OS e DFS nel gruppo a basso PLR e NLR erano superiori ai tassi nel gruppo ad alto PLR (OS p&lt;0.001 e DFS p=0.032 per PLR; OS p&lt;0.001 e DFS p&lt;0.001 per NLR). Le pazienti con valori sierici ridotti di albumina avevano OS e DFS più brevi rispetto al gruppo con valori di albumina più alta (p&lt;0.001 e p&lt;0.001, rispettivamente). È stata analizzata l’espressione a livello tumorale e peri-tumorale di IL-6 e stratificate le pazienti sulla base dell’entità della stessa (bassa espressione: 0, +1; marcata espressione: +2, +3). L'analisi di sopravvivenza ha dimostrato che il tasso di sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza cumulativa del cancro cervicale nei pazienti con espressione ridotta di IL-6 era significativamente migliore rispetto a quello dei pazienti con marcata espressione tissutale (PFS p&lt;0.001; OS p&lt;0.001), CONCLUSIONI: Nonostante la limitata numerosità del campione e un breve periodo di follow-up, questo studio evidenzia il ruolo potenzialmente significativo di conta piastrinica, PLR, NLR e albuminemia come fattori prognostici discriminanti per OS e DFS nei pazienti con carcinoma cervicale. Tali marcatori potrebbero essere d’aiuto nell'identificazione dei pazienti con carcinoma cervicale, nella loro stratificazione e quindi nella gestione del loro trattamento. Inoltre, secondo i dati preliminari forniti dal seguente progetto di ricerca, una marcata espressione di IL-6 a livello del tessuto tumorale potrebbe essere investigata come effettivo marcatore prognostico ed eventuale bersaglio terapeutico nelle pazienti affette da carcinoma della cervice