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Specific rearrangements and new molecular markers in acute myeloid leukemia: study of MYBL2 genetic alterations and its involvement in leukemogenesis
La leucemia mieloide aguda (LMA) es una neoplasia hematol贸gica muy heterog茅nea de origen clonal que se caracteriza por la proliferaci贸n en la m茅dula 贸sea de c茅lulas bl谩sticas anormales de estirpe mieloide. La determinaci贸n de las alteraciones cromos贸micas en el momento del diagn贸stico se considera uno de los factores pron贸stico m谩s importante en la LMA, sin embargo, aproximadamente un 40 % no presenta ninguna alteraci贸n cromos贸mica al diagn贸stico. Con mayor importancia en estos casos, es necesario el estudio de nuevos marcadores moleculares que permitan establecer grupos pron贸stico y nuevas estrategias terap茅uticas. En los 煤ltimos a帽os, diversos estudios sugieren que la desregulaci贸n del gen del factor de transcripci贸n MYBL2 podr铆a asociarse con el desarrollo de leucemia. La presente tesis se centra en la optimizaci贸n de m茅todos para la caracterizaci贸n molecular de reordenamientos espec铆ficos de LMA, as铆 como en el estudio de las alteraciones moleculares del gen MYBL2 y del papel que desempe帽a en el mecanismo de leucemog茅nesis. Para ello, se describe un nuevo m茅todo de RT鈥揚CR en tiempo real para la detecci贸n simult谩nea de 15 reordenamientos espec铆ficos de LMA, de inter茅s para el diagn贸stico, pron贸stico y monitorizaci贸n. Por otro lado, se describe la caracterizaci贸n de alteraciones gen茅ticas en MYBL2 que podr铆an asociarse con el riesgo de LMA. Adem谩s, mediante estudios funcionales y m茅todos moleculares de alto rendimiento se han identificado alteraciones en el desarrollo de c茅lulas progenitoras hematopoy茅ticas y en la expresi贸n de sus genes, causadas por la expresi贸n aberrante de MYBL2. Estos hallazgos podr铆an contribuir a elucidar nuevos mecanismos de leucemog茅nesis y al conocimiento de nuevas dianas terap茅uticas para el tratamiento de la LMA en el futuro.Acute myeloid leukemia (AML) is a highly heterogeneous clonal hematologic malignancy characterized by the proliferation of abnormal bone marrow myeloid blast cells. The identification of chromosomal abnormalities at time of diagnosis is considered one of the most important prognostic factors in AML. However, about 40 % AML patients present no chromosomal abnormality at diagnosis. Mainly in these cases, the study of new molecular markers is important to establish prognostic groups and new therapeutic strategies. In recent years, several studies suggest MYBL2 transcription factor deregulation may be associated with development of leukemia. This thesis focuses on the optimization of methods to characterize specific AML rearrangements and on the study of MYBL2 molecular alterations and its role in the mechanism of leukemogenesis. For this purpose, a novel real time RT鈥揚CR method is described for simultaneous detection of 15 AML specific rearrangements of interest for the diagnosis, prognosis and monitoring. Moreover, the characterization of MYBL2 genetic alterations that may be associated with the risk of AML is described. Additionally, several alterations in the development of hematopoietic stem cells and in gene expression, caused by aberrant MYBL2 expression, have been identified by functional studies and molecular high鈥搕hroughput methods. These findings could help to elucidate new mechanisms of leukemogenesis, which will be important for the development of new therapeutic targets for AML treatment in the future