Structures repliées et dynamique conformationnelle de peptidomimétiques à base d'oligoamides d'Aza-aromatiques

Des oligoamides aromatiques de synthèse ont été conçus pour adopter des conformations hélicoïdales bien définies, stabilisées par la formation de liaisons hydrogène intramoléculaires. Ces architectures ont été caractérisées dans le solide par diffraction des rayons X. Une analyse conformationnelle par RMN 2D, similaire à celle développée pour les peptides, a permis de confirmer la conformation hélicoïdale de ces brins moléculaires en solution. Ces structures repliées peuvent subir des modifications conformationnelles de large amplitude – dépliement, repliement- contrôlées par le pH et réversibles. Le sens d'hélicité de ces oligoamides peut être contrôlé par interaction intramoléculaire en introduisant un groupe chiral à l'extrémité du brin. Cette induction de chiralité semble dirigée principalement par des phénomènes stériques. La transmission du sens d'hélicité à travers des espaceurs placés entre deux segments hélicoïdaux d'oligoamide aromatique a permis de mettre en évidence la rétention ou l'inversion du sens d'hélicité, ou simplement l'absence de communication entre les deux segments, suivant la nature de l'espaceur. Une stratégie basée sur un encombrement stérique mutuel a conduit à la construction de la première hélice méso conçue de façon rationnelle.Pyridine and quinoline-derived oligoamide foldamers have been designed to adopt welldefined helical conformations stabilized by intramolecular hydrogen bonds. These helical structures have been characterized in the solid state by single crystal X-ray diffraction. In solution, NMR experiments similar to those developed for solving the structures of pepdides have fully demonstrated that the solution conformations are identical to those observed in the solid state. Conformational transitions of large amplitude, such as unfolding and re-folding, can be triggered upon partial and selective protonation or full protonation of the oligoamides. Intramolecular chiral induction of the handedness has been observed in helical aromatic oligoamides bearing asymmetric centers at the end of the strand, and seems to be directed by steric phenomena. Transmission of the handedness across a spacer placed between two helical segments leads to retention or inversion of the handedness, or simply to the absence of communication between the two segments, depending on the topology of the spacer. A strategy based on mutual steric exclusion has allowed the construction of the first designed meso-helices

Foldamers in Medicinal Chemistry

International audienc

Structural Basis for alpha-Helix Mimicry and Inhibition of Protein-Protein Interactions with Oligourea Foldamers

Efficient optimization of a peptide lead into a drug candidate frequently needs further transformation to augment properties such as bioavailability. Among the different options, foldamers, which are sequence-based oligomers with precise folded conformation, have emerged as a promising technology. We introduce oligourea foldamers to reduce the peptide character of inhibitors of protein-protein interactions (PPI). However, the precise design of such mimics is currently limited by the lack of structural information on how these foldamers adapt to protein surfaces. We report a collection of X-ray structures of peptide-oligourea hybrids in complex with ubiquitin ligase MDM2 and vitamin D receptor and show how such hybrid oligomers can be designed to bind with high affinity to protein targets. This work should enable the generation of more effective foldamer-based disruptors of PPIs in the context of peptide lead optimization

Structures repliées et dynamique conformationnelle de peptidomimétiques à base d'oligoamides d'aza-aromatiques

Des oligoamides aromatiques de synthèse ont été conçus pour adopter des conformations hélicoïdales bien définies, stabilisées par la formation de liaisons hydrogène intramoléculaires. Ces architectures ont été caractérisées dans le solide par diffraction des rayons X. Une analyse conformationnelle par RMN 2D, similaire à celle développée pour les peptides, a permis de confirmer la conformation hélicoïdale de ces brins moléculaires en solution. Ces structures repliées peuvent subir des modifications conformationnelles de large amplitude dépliement, repliement- contrôle es par le pH et réversibles. Le sens d'hélicité de ces oligoamides peut être contrôlé par interaction intramoléculaire en introduisant un groupe chiral à l'extrémité du brin. Cette induction de chiralité semble dirigée principalement par des phénomènes stériques. La transmission du sens d'hélicité à travers des espaceurs placés entre deux segments hélicoïdaux d'oligoamide aromatique a permis de mettre en évidence la rétention ou l'inversion du sens d'hélicité, ou simplement l'absence de communication entre les deux segments, suivant la nature de l'espaceur. Une stratégie basée sur un encombrement stérique mutuel a conduit à la construction de la première hélice méso conçue de façon rationnelleBORDEAUX1-BU Sciences-Talence (335222101) / SudocSudocFranceF

Nucleic Acid Based Fluorinated Derivatives: New Tools for Biomedical Applications

Nucleic acid-based fluorinated derivatives, e.g., nucleosides or oligonucleotides connected to highly fluorinated chains or labeled with one or more fluorine atoms, have been investigated recently due to their high potential for biomedical applications. This review deals with recent works on nucleoside and oligonucleotide fluorocarbon amphiphiles as well as with properties and applications of fluorine-labeled oligonucleotide analogues

Methods Enzymol

N,N'-linked oligoureas are a class of enantiopure, sequence-defined peptidomimetic oligomers without amino acids that form well-defined and predictable helical structures akin to the peptide α-helix. Oligourea-based foldamers combine a number of features-such as synthetic accessibility, sequence modularity, and folding fidelity-that bode well for their use in a range of applications from medicinal chemistry to catalysis. Moreover, it was recently recognized that this synthetic helical backbone can be combined with regular peptides to generate helically folded peptide-oligourea hybrids that display additional features in terms of helix mimicry and protein-surface recognition properties. Here we provide detailed protocols for the preparation of requested monomers and for the synthesis and purification of homo-oligoureas and peptide-oligourea hybrids.Hélices chimériques aux propriétés innovantes pour l'inhibition des interactions protéine-protéineMimétisme et ingénierie d'enzymes artificielles à l'aide de foldamère

Chiral induction in quinoline-derived oligoamide foldamers: assignment of helical handedness and role of steric effects

Chiral groups attached to the end of quinoline-derived oligoamide foldamers give rise to chiral helical induction in solution..

Aromatic δ-peptides: design, synthesis and structural studies of helical, quinoline-derived oligoamide foldamers

Oligoamides of 8-amino-4-isobutoxy-2-quinolinecarboxylic acid were designed and synthesized, and their helical structures were characterized in the solid state by single crystal X-ray diffraction, and in solution by 1H NMR. The monomer methyl 4-isobutoxy-8-nitro-2-quinolinecarboxylate is easily prepared in three steps from 2-nitroaninile and dimethyl acetylene dicarboxylate. Successive hydrogenations of nitro groups, saponifications of esters and couplings of amines and acids via the acid chlorides gave a dimer, tetramer, hexamer, octamer, and decamer in a convergent fashion..

CCDC 922578: Experimental Crystal Structure Determination

An entry from the Cambridge Structural Database, the world’s repository for small molecule crystal structures. The entry contains experimental data from a crystal diffraction study. The deposited dataset for this entry is freely available from the CCDC and typically includes 3D coordinates, cell parameters, space group, experimental conditions and quality measures