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Association entre la thérapie antirétrovirale et les biomarqueurs de la fonction placentaire pendant la grossesse
Contexte : Lâinfection Ă VIH demeure un problĂšme majeur de santĂ© publique avec 2.1
millions de personnes nouvellement infectées en 2015, dont 150 000 enfants infectés pour la
plupart en pĂ©rinatal. En vue d'Ă©radiquer les nouvelles infections, lâOMS recommande depuis
2012 que toute personne infectée par le VIH soit sous thérapie antirétrovirale (TAR) (concept
de « traitement à titre de prévention »). Il en résulte que la majorité des femmes sont
actuellement déjà sous TAR au moment de la conception et en début de grossesse alors
quâauparavant, celle-ci nâĂ©tait souvent initiĂ©e quâau deuxiĂšme trimestre de grossesse. Or,
quelques études ont montré que la TAR a été associée à des complications périnatales comme
l'accouchement prématuré ou le faible poids des nouveau-nés à la naissance, et ce
particuliĂšrement pour les ARV Ă base dâinhibiteur de protĂ©ase (PI). Ces complications seraient
liĂ©es Ă un dysfonctionnement du placenta, notamment Ă des anomalies de lâinvasion
trophoblastique.
Objectif : Le but de ce mĂ©moire est dâanalyser lâassociation entre lâexposition Ă la
TAR et le fonctionnement du placenta chez les femmes enceintes.
MĂ©thodes : LâĂ©tude a portĂ© sur les donnĂ©es provenant de femmes enceintes vivant
avec le VIH recrutées entre janvier 2003 et décembre 2016 dans les cohortes du CHU Sainte-
Justine (Montréal) et du BC Women's Hospital (Vancouver). La fonction placentaire a été
évaluée par le dosage de biomarqueurs utilisés dans le cadre du dépistage des aneuploïdies (la
gonadotrophine chorionique humaine libre - ÎČ-hCG libre, la protĂ©ine plasmatique placentaire
de type A - PAPP-A, l'alpha-foetoprotéine - AFP, de l'oestriol non conjugué - uE3, la
gonadotrophine chorionique humaine - hCG et l'inhibine-A) et par le dosage de facteurs
angiogéniques utilisés dans le dépistage de prééclampsie (PlGF et sFlt-1) au premier et au
deuxiÚme trimestre de la grossesse. Le dosage de PlGF et de sFlt1 a été effectué comme une
étude pilote exploratoire sur un sous-groupe des échantillons stockés dans la banque
biologique du CMIS. Les niveaux des différents biomarqueurs (aprÚs une transformation
logarithmique) ont Ă©tĂ© comparĂ©s en fonction 1) des types de TAR, 2) de la durĂ©e dâexposition
Ă la TAR et 3) du moment dâinitiation de la TAR Ă lâaide de rĂ©gressions linĂ©aires multivariĂ©es
ii
et dâĂ©quations dâestimation gĂ©nĂ©ralisĂ©e (linĂ©aires) avec un ajustement pour les variables de
confusion.
RĂ©sultats : AprĂšs ajustement pour les variables de contrĂŽle suivantes : race, Ăąge
maternel, ùge gestationnel, indice de masse corporelle, parité, tabagisme et sexe du foetus, les
femmes sous TAR, Ă base dâIP ou non, ont eu une augmentation significative du niveau
dâAFP (respectivement ÎČ= 0.139; IC 95% = [0.055-0.223] et ÎČ= 0.141; IC 95% = [0.043-
0.239]) en comparaison aux femmes qui ne reçoivent aucun traitement. Cependant, on ne
retrouve aucune autre association significative entre le type de TAR - quâelle soit Ă base dâIP
ou non - et le niveau de PAPP-A, de ÎČ-hCG libre, dâoestriol, dâhCG totale, dâinhibine A, de
PlGF et de sFlt-1. Aucune association significative nâa Ă©tĂ© montrĂ©e non plus entre la
concentration sĂ©rique des biomarqueurs et la durĂ©e dâexposition Ă la TAR ou le moment
dâinitiation de la TAR.
Conclusion : Cette étude suggÚre que la concentration sérique des biomarqueurs du
dépistage de la prééclampsie et des biomarqueurs du dépistage des aneuploïdies ne semble pas
ĂȘtre significativement altĂ©rĂ©e par la TAR sauf lâAFP qui augmente en cas dâexposition Ă une
TAR quel que soit le type (avec IP ou non). Ces donnĂ©es paraissent dans lâensemble
rassurantes pour ce qui est des consĂ©quences de lâutilisation prĂ©coce de la TAR pendant la
grossesse.Background: HIV infection remains a major public health problem with 2.1 million
people newly infected in 2015, including 150,000 children infected mostly in perinatal. With a
view to eradicating new infections, since 2012, WHO has recommended that anyone infected
with HIV should be on antiretroviral therapy (ART) (concept of "treatment as prevention"). As
a result, the majority of HIV-infected women are already on ART at the time of conception
and earlier in pregnancy, whereas previously it was mainly initiated in the second trimester of
pregnancy. However, some studies have shown an association between the use of ART during
pregnancy and perinatal complications (such as premature delivery, low birth weight infants),
particularly with protease inhibitor (PI)-based therapies, which could be explained through a
role in placental dysfunction.
Objective: The aim of this thesis is to measure the association between exposure to
ART and placental function in pregnant women.
Methods: Clinical and biological data from pregnant women living with HIV recruited
between January 2003 and December 2016 in the cohorts of CHU Sainte-Justine (Montreal)
and BC Women's Hospital (Vancouver) were used in this study. Placental function was
evaluated by the assay of biomarkers used for aneuploidy screening (free human chorionic
gonadotropin-free ÎČ-hCG, placental plasma protein type A-PAPP-A, alpha-fetoprotein - AFP,
unconjugated estriol - uE3, human chorionic gonadotropin - hCG and inhibin-A) and by the
assay of angiogenic factors used in preeclampsia screening (PlGF and sFlt-1) in the first and
second trimester of pregnancy. The PlGF and sFlt1 assay was performed as an exploratory
pilot study on a subset of serum samples stored in the biobank of CHU Sainte-Justine. Each
biomarker level (after logarithmic transformation) was compared according to 1) the class of
ART and 2) the duration of ART exposure, 3) the time of initiation of ART, using multivariate
linear regressions and linear generalized estimating equations adjusted for confounding bias.
Results: After adjusting for control variables including race, maternal age, gestational
age, body mass index, parity, smoking and sex of the fetus, women receiving ART (whether
PI or another class) had significantly increased AFP levels (ÎČ = 0.139, 95% CI = [0.055-0.223]
iv
and ÎČ = 0.141, 95% CI = [0.043-0.239] respectively) compared to women who received no
treatment. However, there were no significant association between ART type, whether IPbased
or not, and the level of PAPP-A, free ÎČ-hCG, estriol, total hCG, inhibin A, PlGF and
sFlt-1. No significant association was shown between serum biomarker concentration and
duration of ART exposure or the time of ART initiation.
Conclusion: That study suggests that serum concentration of angiogenic factor and
aneuploidy screening biomarkers does not appear to be significantly affected by ART, except
for AFP, which increases with exposure to ART regardless of the type (whether PI or other).
These observations seem reassuring when considering the use of ART during early pregnancy
Characteristics of HIV-2 and HIV-1/HIV-2 Dually Seropositive Adults in West Africa Presenting for Care and Antiretroviral Therapy: The IeDEA-West Africa HIV-2 Cohort Study.
HIV-2 is endemic in West Africa. There is a lack of evidence-based guidelines on the diagnosis, management and antiretroviral therapy (ART) for HIV-2 or HIV-1/HIV-2 dual infections. Because of these issues, we designed a West African collaborative cohort for HIV-2 infection within the framework of the International epidemiological Databases to Evaluate AIDS (IeDEA).We collected data on all HIV-2 and HIV-1/HIV-2 dually seropositive patients (both ARV-naive and starting ART) and followed-up in clinical centres in the IeDEA-WA network including a total of 13 clinics in five countries: Benin, Burkina-Faso CĂŽte d'Ivoire, Mali, and Senegal, in the West Africa region.Data was merged for 1,754 patients (56% female), including 1,021 HIV-2 infected patients (551 on ART) and 733 dually seropositive for both HIV-1 and HIV 2 (463 on ART). At ART initiation, the median age of HIV-2 patients was 45.3 years, IQR: (38.3-51.7) and 42.4 years, IQR (37.0-47.3) for dually seropositive patients (pâ=â0.048). Overall, 16.7% of HIV-2 patients on ART had an advanced clinical stage (WHO IV or CDC-C). The median CD4 count at the ART initiation is 166 cells/mm(3), IQR (83-247) among HIV-2 infected patients and 146 cells/mm(3), IQR (55-249) among dually seropositive patients. Overall, in ART-treated patients, the CD4 count increased 126 cells/mm(3) after 24 months on ART for HIV-2 patients and 169 cells/mm(3) for dually seropositive patients. Of 551 HIV-2 patients on ART, 5.8% died and 10.2% were lost to follow-up during the median time on ART of 2.4 years, IQR (0.7-4.3).This large multi-country study of HIV-2 and HIV-1/HIV-2 dual infection in West Africa suggests that routine clinical care is less than optimal and that management and treatment of HIV-2 could be further informed by ongoing studies and randomized clinical trials in this population