Entwicklung selektiver und oral verfügbarer Inhibitoren der ATM-Kinase mit subnanomolarer zellulärer Aktivität

Die Ataxia-telangiectasia mutated (ATM)-Kinase ist ein zentraler Regulator der zellulären DNA-Schadensantwort in Bezug auf DNA-Doppelstrangbrüche (DSB). In vorausgehenden Forschungsarbeiten zeigte sich, dass die Inhibition der ATM zu starken synergistischen Effekten mit verschiedenen etablierten antitumoralen Therapien führen kann, weshalb die Entwicklung potenter und selektiver ATM-Inhibitoren von großem Interesse ist. Im Rahmen dieser Arbeit wurden ATM-Inhibitoren verschiedener Strukturklassen synthetisiert, charakterisiert und optimiert. Der Schwerpunkt lag in der Entwicklung neuer ATM-Inhibitoren auf Benzimidazol- und 3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-Basis. Ausgehend von der Darstellung erster vielversprechender Proof-of-Concept-Inhibitoren wurden systematische Derivatisierungen verschiedener Teilstrukturen durchgeführt, um essenzielle Struktur-Wirkungsbeziehungen (SAR) abzuleiten. Dabei konnten zwei vielversprechende Leitstrukturen mit einstellig nanomolaren Hemmwerten und deutlich unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften identifiziert werden, die ferner hinsichtlich ihrer metabolischen Stabilität, der Aktivität auf zellulärer Ebene und der Selektivität innerhalb ausgewählter verwandter Kinasen und des Kinoms charakterisiert wurden. Da die ersten Leitstrukturen bei der Translation in den zellulären Assay einen ausgeprägten Aktivitätsverlust aufwiesen, sollten weitreichende Modifikationen beider Strukturklassen durchgeführt werden, um eine effiziente Inhibition auf Zellebene zu ermöglichen. Syntheseoptimierungen erlaubten in mehreren Syntheserouten die Darstellung von Zwischenprodukten ohne säulenchromatographische Aufreinigungsschritte und ermöglichten in einigen Fällen eine effiziente Late-Stage-Derivatisierung der Inhibitoren. Es gelang, mehrere ATM-Kinaseinhibitoren zu identifizieren, welche picomolare Hemmwerte und zugleich subnanomolare Aktivität auf zellulärer Ebene zeigen konnten. Zusätzlich konnte durch weiterführende Optimierungen eine hohe Selektivität erreicht werden. Zwei Vertreter wurden pharmakokinetisch evaluiert und waren oral verfügbar, sodass Kandidaten für weitergehende in vitro und in vivo Experimente zur Verfügung stehen

FEATURES OF COLOR LASER MARKING ON METALS

In the research carried out at the Rezekne Academy of Technology, the technology for color laser marking on chromium-nickel base and other metal bases was used in industrial production from the point of view of the repeatability and stability of the produced color markings. The study and research was done during the Erasmus internship by the authors at the Academy of Technology in Rezekne, Latvia. For this purpose, an AISI 304 color palette consisting of fifteen colors was developed and implemented. After the practical experiments, the dependence of the obtained colors on the various parameters of the laser processing was analyzed. The resulting colors were then tested using optical, scanning electron and atomic force microscopy, and the configuration of the oxide films was determined by Raman spectroscopy. The resulting colors are of appropriate uniformity, brightness and cover almost all spectral zones, and the resulting colors are of many times better quality than other metallic bases. A color standardization and palette repeatability test was also performed by evaluating the reflectance spectra of the formed colors. The color palette demonstrated high repeatability for all but one particular color. In parallel, the stability of the color markings was studied in terms of environmental, mechanical and chemical resistance. The resulting colors show high resistance to most environmental conditions; however, exposure to very high temperatures and extreme humidity (100 °C, 90%) and to low temperatures and extreme humidity (-40 °C, 90%) results in degradation of several colors. Colored brands show high hardness and excellent mechanical resistance to external influences and exceptional resistance to various chemicals, except for acid solutions and salts.