Μελέτη του πολυμορφισμού Arg72Pro στο γονίδιο TP53 σε γυναίκες με καθ' έξιν αποβολές

Οι καθ’ έξιν αποβολές αποτελούν ένα μείζον αναπαραγωγικό ζήτημα το οποίο επηρεάζει το 1-5 % των ζευγαριών σε αναπαραγωγική ηλικία. Σύμφωνα με τον πιο πρόσφατο ορισμό της Ευρωπαϊκής Κοινότητας Ανθρώπινης Αναπαραγωγής και Εμβρυολογίας (ESHRE), ως καθ’ έξιν αποβολές ορίζονται οι αποβολές δύο ή περισσότερων κυήσεων πριν την 24η εβδομάδα κύησης. Διάφοροι παράγοντες έχουν ενοχοποιηθεί για την εμφάνιση τους, όπως για παράδειγμα οι ανατομικές ανωμαλίες της μήτρας, οι ορμονικές διαταραχές, γενετικά ή ανοσολογικά αίτια, ορισμένες λοιμώξεις του γυναικείου αναπαραγωγικού συστήματος ή ακόμα και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Ωστόσο, τα αίτια των καθ’ έξιν αποβολών παραμένουν αδιευκρίνιστα στο 50% των περιπτώσεων. Οι πολυμορφισμοί έχουν προταθεί ως πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες των ιδιοπαθών επαναλαμβανόμενων αποβολών. Στην παρούσα ερευνητική εργασία μελετήθηκε η συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού μονού νουκλεοτιδίου στο κωδικόνιο 72 του γονιδίου ΤΡ53 (Arg72Pro) και της εμφάνισης καθ’ έξιν αποβολών. Ο Arg72Pro μονονουκλεοτιδικός πολυμορφισμός καθώς και ο κρίσιμος ρόλος του ογκοκατασταλτικού γονιδίου ΤΡ53 στην αναπαραγωγή, έχουν αποτελέσει ιδιαίτερο σημείο ενδιαφέροντος και μελέτης τα τελευταία χρόνια. Συγκεκριμένα, οι ερευνητικές μελέτες έχουν δείξει πως οι ομόζυγες γυναίκες για το γονότυπο Pro/Pro αλλά και οι ετερόζυγες γυναίκες με γονότυπο Arg/Pro, έχουν αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης καθ’ έξιν αποβολών σε σχέση με τις ομόζυγες για το γονότυπο Arg/Arg. Η εμφάνιση των επανειλημμένων αποβολών στις γυναίκες που φέρουν το κωδικόνιο για την προλίνη, πιθανώς οφείλεται στη μειωμένη ικανότητα αυτής της παραλλαγής να επάγει την απόπτωση των κυττάρων καθώς και στις διαταραχές που προκαλεί στην πλακουντιακή δομή και κυκλοφορία. Τα αποτελέσματα μας έδειξαν πως υπάρχει μία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του Arg72Pro πολυμορφισμού και της εμφάνισης καθ’ έξιν αποβολών στο μελετώμενο πληθυσμό. Τα αποτελέσματα αυτά είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά καθώς συνάδουν με τα αντίστοιχα ερευνητικά δεδομένα και ενισχύουν την υπόθεση πως ο Arg72Pro πολυμορφισμός θα μπορούσε να αποτελέσει έναν αιτιολογικό παράγοντα για την εμφάνιση επαναλαμβανόμενων αποβολών. Καταλήγοντας, σκόπιμη κρίνεται η διενέργεια επιπρόσθετων ερευνητικών μελετών αναφορικά με τη συσχέτιση του συγκεκριμένου πολυμορφισμού και της εμφάνισης καθ’ έξιν αποβολών σε πληθυσμούς και άλλων εθνικοτήτων, προκειμένου να τεκμηριωθεί ο Arg72Pro πολυμορφισμός ως παράγοντας κινδύνου για τις καθ’ έξιν αποβολές αλλά και για να δημιουργηθεί ένα γενετικό προφίλ, που χαρακτηρίζει τη μοναδική γενετική ταυτότητα της κάθε γυναίκας.Recurrent miscarriages are a major reproductive issue affecting 1-5% of couples of reproductive age. According to the most recent definition of the European Community of Human Reproduction and Embryology (ESHRE, 2017), recurrent miscarriages is defined as the loss of two or more consecutive pregnancies before the 24th week of pregnancy. Various factors have been implicated for their occurrence, such as anatomical uterus abnormalities, hormonal disorders, genetic or immunological causes, certain infections of the female reproductive system or even environmental factors. However, the causes of recurrent miscarriages remain unclear in 50% of cases. Polymorphisms have been suggested as potential causative agents of idiopathic recurrent miscarriages. In this study, the association of single nucleotide polymorphism at codon 72 of the TP53 (Arg72pro) gene with recurrent miscarriages was studied. Arg72Pro polymorphism as well as the critical role of the TP53 gene in reproduction have been of particular interest and have been researched in recent years. Specifically, studies have shown that homozygous women for the Pro / Pro genotype as well as heterozygous women with the Arg / Pro genotype have an increased risk of recurrent miscarriage than the homozygous for the Arg / Arg genotype. The occurrence of recurrent miscarriages in women bearing the allele for proline is probably due to the reduced ability of this allele to induce cell apoptosis as well as disorders caused to placental structure and circulation. Our results showed that there is a statistically significant association between Arg72Pro polymorphism and the occurrence of recurrent miscarriages in the population studied. These results are particularly encouraging as they are in line with relevant research data and support the hypothesis that Arg72Pro polymorphism could be a causative factor for recurrent miscarriages. Summing up, it is advisable to carry out additional research on the association between this polymorphism and the occurrence of recurrent miscarriages in populations of other nationalities, in order to substantiate Arg72Pro polymorphism as a risk factor for recurrent miscarriages and to develop a genetic profile, which characterizes the unique genetic identity of each woman

Clinical implementation of preemptive pharmacogenomics in psychiatryResearch in context

Summary: Background: Pharmacogenomics (PGx) holds promise to revolutionize modern healthcare. Although there are several prospective clinical studies in oncology and cardiology, demonstrating a beneficial effect of PGx-guided treatment in reducing adverse drug reactions, there are very few such studies in psychiatry, none of which spans across all main psychiatric indications, namely schizophrenia, major depressive disorder and bipolar disorder. In this study we aim to investigate the clinical effectiveness of PGx-guided treatment (occurrence of adverse drug reactions, hospitalisations and re-admissions, polypharmacy) and perform a cost analysis of the intervention. Methods: We report our findings from a multicenter, large-scale, prospective study of pre-emptive genome-guided treatment named as PREemptive Pharmacogenomic testing for preventing Adverse drug REactions (PREPARE) in a large cohort of psychiatric patients (n = 1076) suffering from schizophrenia, major depressive disorder and bipolar disorder. Findings: We show that patients with an actionable phenotype belonging to the PGx-guided arm (n = 25) present with 34.1% less adverse drug reactions compared to patients belonging to the control arm (n = 36), 41.2% less hospitalisations (n = 110 in the PGx-guided arm versus n = 187 in the control arm) and 40.5% less re-admissions (n = 19 in the PGx-guided arm versus n = 32 in the control arm), less duration of initial hospitalisations (n = 3305 total days of hospitalisation in the PGx-guided arm from 110 patients, versus n = 6517 in the control arm from 187 patients) and duration of hospitalisation upon readmission (n = 579 total days of hospitalisation upon readmission in the PGx-guided arm, derived from 19 patients, versus n = 928 in the control arm, from 32 patients respectively). It was also shown that in the vast majority of the cases, there was less drug dose administrated per drug in the PGx-guided arm compared to the control arm and less polypharmacy (n = 124 patients prescribed with at least 4 psychiatric drugs in the PGx-guided arm versus n = 143 in the control arm) and smaller average number of co-administered psychiatric drugs (2.19 in the PGx-guided arm versus 2.48 in the control arm. Furthermore, less deaths were reported in the PGx-guided arm (n = 1) compared with the control arm (n = 9). Most importantly, we observed a 48.5% reduction of treatment costs in the PGx-guided arm with a reciprocal slight increase of the quality of life of patients suffering from major depressive disorder (0.935 versus 0.925 QALYs in the PGx-guided and control arm, respectively). Interpretation: While only a small proportion (∼25%) of the entire study sample had an actionable genotype, PGx-guided treatment can have a beneficial effect in psychiatric patients with a reciprocal reduction of treatment costs. Although some of these findings did not remain significant when all patients were considered, our data indicate that genome-guided psychiatric treatment may be successfully integrated in mainstream healthcare. Funding: European Union Horizon 2020