Die physiologische Funktion von TRPC6 in Endothelzellen und glatten Muskelzellen der Lunge

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die molekularen Mechanismen der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion in präkapillären pulmonalen arteriellen glatten Muskelzellen (PASMC) sowie des Ischämie-Reperfusionsschadens in den Endothelzellen (LEC) der Säugerlunge zu untersuchen. Da beide fundamentale Mechanismen in TRPC6-defizienten Mäusen nicht mehr auftreten, mussten ihnen eine TRPC6-Aktivierung zugrunde liegen. Zur Aufklärung der Mechanismen auf zellulärer Ebene wurden zuerst PASMC und LEC isoliert und durch Bindung charakteristischer Antikörper identifiziert. Die Identifikation von Signalkomponenten in beiden Zelltypen gelang außerdem durch die Messung der Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration nach Perfusion eines hypoxischen Puffers. Durch Applikation spezifischer pharmakologischer Inhibitoren und Indikatoren gelang es schließlich, Hinweise zum Ablauf der Signaltransduktionskaskaden zu sammeln. In PASMC wird während des sogenannten „priming“ durch eine geringe Rezeptoraktivierung eine basale Konzentration an Diacylglycerin, dem physiologischen Aktivator von TRPC6, gebildet, die jedoch durch die Aktivität von DAG-abbauenden DAG-Kinasen so reduziert wird, dass eine TRPC6-Aktivierung nicht möglich ist. Nach Applikation von Hypoxie führt eine postulierte Erhöhung der reaktiven Sauerstoffradikale in der Zelle jedoch zu einer Inhibition von DAG-Kinasen, zur DAG-Akkumulation und zur TRPC6-Aktivierung. In PASMC werden durch den folgenden Na+-Einstrom spannungsabhängige Ca2+-Kanäle vom L-Typ aktiviert, die den eigentlichen Ca2+-Einstrom zur Zellkontraktion einleiten. In LEC konnte eine ähnliche Signaltransduktionskaskade identifiziert werden, auch wenn hier die Notwendigkeit eines „primings“ nicht geklärt werden konnte und der Ca2+-Einstrom durch TRPC6-Kanäle verläuft, da keine spannungsabhängigen Calciumkanäle vom L-Typ exprimiert werden. Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass der TRPC6- Kanal einen wichtigen pharmakologischen Angriffspunkt für beide Signaltransduktionskaskaden darstellt

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Nachrichtendienstpsychologie 3

Der Versuch, nachrichtendienstliche Fragestellungen unter psychologischen Aspekten zu betrachten, ist auf ein positives Interesse gestoßen. In den beiden Bänden Nachrichtendienstpsychologie 1 (Litzcke, 2003) und 2 (Schwan, 2004) der FH Bund erschienen eine Reihe von Aufsätzen, die ein breites Themenspektrum behandeln. Mit Band 1 wurde eine Struktur eingeführt, die sich bewährt hat, und die daher auch für Band 3 beibehalten wird. Die Beiträge des Bandes 3 lassen sich wie folgt zuordnen: 1) Anwendungen vorhandener Konzepte der Psychologie und aus Nachbardisziplinen in den Nachrichtendiensten. Siehe hierzu die Beiträge von Scherer zur Moderation von Qualitätszirkeln im Bundesnachrichtendienst, von Damm und Litzcke zur Akzeptanz des Sicherheitsakteurs „Europa“, von Schwan zur Bedeutung aggressiven Verhaltens für die Arbeit der Nachrichtendienste, von Löhr zum kognitiven Interview und von Wiesen zu den Möglichkeiten einer Gesprächssteuerung. 2) Übertragung psychologischer Methoden auf das Forschungsgebiet Nachrichtendienste zur Gewinnung neuer Ergebnisse / Konzepte. Siehe hierzu die Beiträge von Müller-Enbergs zu den Motiven für eine geheimdienstliche oder nachrichtendienstliche Kooperation bei den inoffiziellen Mitarbeitern der DDR-Staatssicherheit, von Horn zu den Einsatzmöglichkeiten der Operativen Fallanalyse und von Schmalzl zum Konstrukt Einsatzkompetenz. 3) Generierung eigenständiger psychologischer Erkenntnisse und Methoden im Bereich Nachrichtendienste. Dieser Rubrik ist kein Beitrag des Bandes 3 zuzuordnen. Der Abschlussbeitrag von Freitag zur Anwendbarkeit von Täuschungsprinzipien der Zauberkunst in der nachrichtendienstlichen Arbeit entzieht sich dieser Struktur. Der Beitrag ist mit Augenzwinkern geschrieben und soll auch so gelesen werden. Die Themen der Aufsätze sind nicht auf rein nachrichtendienstliche Aufgabenstellungen beschränkt. So werden beispielsweise auch Querschnittsproblematiken behandelt, die nicht nur einem Arbeitsbereich innerhalb der Nachrichtendienste zuzuordnen wären. Damit werden auch Themen behandelt, die ebenso in anderen Behörden und Institutionen von praktischer Relevanz sein können. So ist beispielsweise die Einrichtung von Qualitätszirkeln kein spezifisches Thema der Nachrichtendienste. Da sich aber auch Nachrichtendienste mit der Qualitätssteigerung ihrer Arbeit befassen, ist es angezeigt, entsprechende Ausarbeitungen in die Reihe Nachrichtendienstpsychologie zu integrieren. Auch in Band 3 werden interdisziplinäre Ansätze und Verknüpfungen mit der Polizeipsychologie vorgestellt, auch wenn die dort entwickelten Erkenntnisse und Methoden nicht ungeprüft auf nachrichtendienstliche Aufgabenstellungen übertragen werden können. Gleichwohl können sich aus dem Kontakt zur Polizeipsychologie Anregungen für die Nachrichtendienstpsychologie ergeben

The aquaporin 3 polymorphism (rs17553719) is associated with sepsis survival and correlated with IL-33 secretion

Sepsis is a common life-threatening disease caused by dysregulated immune response and metabolic acidosis which lead to organ failure. An abnormal expression of aquaporins plays an important role in organ failure. Additionally, genetic variants in aquaporins impact on the outcome in sepsis. Thus, we investigated the polymorphism (rs17553719) and expression of aquaporin-3 ($\it AQP3$) and correlated these measurements with the survival of sepsis patients. Accordingly, we collected blood samples on several days (plus clinical data) from 265 sepsis patients who stayed in different ICUs in Germany. Serum plasma, DNA, and RNA were then separated to detect the promotor genotypes of $\it AQP3$ mRNA expression of AQP3 and several cytokines. The results showed that the homozygote CC genotype exhibited a significant decrease in 30-day survival (38.9%) compared to the CT (66.15%) and TT genotypes (76.3%) ($\it p$ = 0.003). Moreover, $\it AQP3$ mRNA expression was significantly higher and nearly doubled in the CC compared to the CT ($\it p$ = 0.0044) and TT genotypes ($\it p$ = 0.018) on the day of study inclusion. This was accompanied by an increased IL-33 concentration in the CC genotype (day 0: $\it p$ = 0.0026 and day 3: $\it p$ = 0.008). In summary, the C allele of the $\it AQP3$ polymorphism (rs17553719) shows an association with increased $\it AQP3$ expression and IL-33 concentration accompanied by decreased survival in patients with sepsis

Human cytomegalovirus seropositivity is associated with reduced patient survival during sepsis

$\bf Background$ Sepsis is one of the leading causes of death. Treatment attempts targeting the immune response regularly fail in clinical trials. As HCMV latency can modulate the immune response and changes the immune cell composition, we hypothesized that HCMV serostatus affects mortality in sepsis patients. $\bf Methods$ We determined the HCMV serostatus (i.e., latency) of 410 prospectively enrolled patients of the multicenter SepsisDataNet.NRW study. Patients were recruited according to the SEPSIS-3 criteria and clinical data were recorded in an observational approach. We quantified 13 cytokines at Days 1, 4, and 8 after enrollment. Proteomics data were analyzed from the plasma samples of 171 patients. $\bf Results$ The 30-day mortality was higher in HCMV-seropositive patients than in seronegative sepsis patients (38% vs. 25%, respectively; $\it p$ = 0.008; HR, 1.656; 95% CI 1.135–2.417). This effect was observed independent of age ($\it p$ = 0.010; HR, 1.673; 95% CI 1.131–2.477). The predictive value on the outcome of the increased concentrations of IL-6 was present only in the seropositive cohort (30-day mortality, 63% vs. 24%; HR 3.250; 95% CI 2.075–5.090; $\it p$ < 0.001) with no significant differences in serum concentrations of IL-6 between the two groups. Procalcitonin and IL-10 exhibited the same behavior and were predictive of the outcome only in HCMV-seropositive patients. $\bf Conclusion$ We suggest that the predictive value of inflammation-associated biomarkers should be re-evaluated with regard to the HCMV serostatus. Targeting HCMV latency might open a new approach to selecting suitable patients for individualized treatment in sepsis