Synthèse d’amidines et de composés trifluorométhylés par le biais de molécules hautement réactives

Ce mémoire est séparé en deux parties distinctes visant à analyser les travaux récents relatifs à l’utilisation de deux molécules très réactives en synthèse organique : l’anhydride triflique (Tf2O) et le trifluorométhyldiazométhane. Dans un premier temps, la chimie d’activation des amides par l’anhydride triflique a été appliquée à la synthèse d’amidines libres secondaires et tertiaires. Ces molécules trouvent des applications tant dans la synthèse de produits naturels qu’en chimie médicinale. Bien que leur purification à petite échelle soit relativement complexe, leur synthèse et leur caractérisation ont été réalisées avec succès. Ensuite, les travaux ont été orientés vers la trifluorométhylation de molécules organiques en vue de transformer les intermédiaires activés (obtenus suite à l’activation des amides) en trifluorométhylcétones. Cependant, cette voie de synthèse s’est avérée inefficace. Un autre réactif de trifluorométhylation a alors été exploité : le trifluorométhyldiazométhane. La seconde partie de cet ouvrage, détaille la synthèse efficace et sécuritaire du trifluorométhyldiazométhane en débit continu. Le trifluorométhyldiazométhane a par la suite été utilisé dans la synthèse de pyrazolines trifluorométhylées. Une tendance réactionnelle influençant la tautomérie spontanée ou non de ces molécules en fonction de la nature du substrat a été observée. Les pyrazolines trifluorométhylées sont d’un intérêt certain pour le domaine pharmaceutique, et servent également comme précurseurs de cyclopropanes trifluorométhylés. Finalement, quelques idées et projets futurs seront proposés, notamment en ce qui concerne la synthèse en débit continu de cyclopropanes trifluorométhylés, de manière efficace et potentiellement énantiosélective.This work is separated in two distinct parts aiming to describe the recent advances concerning the use of highly reactive molecules such as trifluoromethanesulfonic anhydride (Tf2O) and trifluormethyldiazomethane in organic synthesis. In the first section, the amide activation strategy using triflic anhydride was applied in order to synthesize free secondary and tertiary amidines. Those molecules find numerous applications, particularly in natural product synthesis and medicinal chemistry. Although their purification on small scale is quite difficult, their synthesis and caracterization were successfully achieved. Next, investigations were conducted towards the trifluoromethylation of organic compounds. The idea was to trifluoromethylate highly electronegative activated amides in order to transform them into trifluoromethylketones. Unfortunately, this route appeared to be uneffective and was switched to another promising trifluoromethylating source : Trifluormethyldiazomethane. In the second section, the safe and efficient synthesis of trifluoromethyldiazomethane in continuous flow is described. That diazo compound was then used in the synthesis of trifluoromethylated pyrazolines. A reactivity trend was unveiled as those molecules spontaniously tautomerize (or not) depending on the nature of the substrate. Trifluoromethylated pyrazolines are interesting compounds on their own, especially for the pharmaceutical industry, but also serve as precursors to trifluoromethylated cyclopropanes. Finaly, some ideas and related future projects are discribed, in particular in what should be an efficient and possibly enantioselective synthesis of trifluoromethylated cyclopropanes in continuous flow

Total synthesis of (−)-cleistenolide and formal synthesis of herbarumin I via a diastereoselective modulable allylation

A modulable tin based allylation method for the synthesis of 1,2,3-triols is described. The optimization of the reaction was aided by 1H and 119Sn low temperature NMR spectroscopic investigations, which support the formation of two cyclic intermediates after transmetallation. Depending on the nature of the Lewis acid, either syn/anti or anti/syn configured triols could be obtained with good stereocontrol. To demonstrate the value of this methodology and the resulting scaffolds, they were used to install the signature triol motifs of (−)-cleistenolide and of herbarumin I