The Adenosinergic Signaling: A Complex but Promising Therapeutic Target for Alzheimer’s Disease

Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder in elderly people. AD is characterized by a progressive cognitive decline and it is neuropathologically defined by two hallmarks: extracellular deposits of aggregated β-amyloid (Aβ) peptides and intraneuronal fibrillar aggregates of hyper- and abnormally phosphorylated Tau proteins. AD results from multiple genetic and environmental risk factors. Epidemiological studies reported beneficial effects of caffeine, a non-selective adenosine receptors antagonist. In the present review, we discuss the impact of caffeine and of adenosinergic system modulation on AD, in terms of pathology and therapeutics

Sex- and Diet-Specific Changes of Imprinted Gene Expression and DNA Methylation in Mouse Placenta under a High-Fat Diet

Changes in imprinted gene dosage in the placenta may compromise the prenatal control of nutritional resources. Indeed monoallelic behaviour and sensitivity to changes in regional epigenetic state render imprinted genes both vulnerable and adaptable

La dénutrition maternelle périnatale programme les systèmes neuroendocriniens impliqués dans la réponse au stress chez le rat mâle adulte : rôle dans la genèse du syndrome métabolique?

De nombreuses données ont montré que les perturbations périnatales, comme la dénutrition maternelle, sont associées au développement accru de pathologies métaboliques chez l’adulte. Les mécanismes physiopathologiques impliqués dans ce qui est appelé « programmation fœtale » ou plus justement « origine développementale de la santé et des maladies de l’adulte » sont encore très méconnus, mais des arguments suggèrent que des perturbations des systèmes neuroendocriniens impliqués dans l’adaptation au stress (système sympatho-surrénalien et axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, respectivement) pourraient jouer un rôle crucial. Notre équipe a mis au point un modèle de dénutrition maternelle périnatale (réduction de 50 % de l’apport calorique global de la dernière semaine de gestation jusqu’au sevrage, modèle FR50) chez le rat, à partir duquel nous avons analysé, chez la descendance mâle, les conséquences de cette dénutrition sur l’activité des axes neuroendocriniens du stress. Au niveau du système sympatho-surrénalien, les altérations morphologiques des îlots de cellules chromaffines noradrénergiques, observées dès le sevrage, sont persistantes chez le rat mâle FR50 âgé de 8 mois et se traduisent par une sécrétion amoindrie de catécholamines en conditions de base et exacerbée en réponse au stress. À l’inverse, l’activité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est fortement augmentée en conditions de bases chez les rats FR50 adultes, ce qui se traduit par un taux circulant de glucocorticoïdes très élevé, mais qui n’est pas augmentée en réponse au stress. Nos résultats montrent que la dénutrition maternelle modifie durablement, chez la descendance, l’activité des systèmes neuroendocriniens impliqués dans la réponse et l’adaptation au stress. Dans la mesure où ces systèmes, via la production de catécholamines et de glucocorticoïdes, contrôlent divers paramètres métaboliques (régulation de la pression artérielle et de la glycémie notamment), leur dysfonctionnement, en particulier dans les situations de stress chronique, pourrait contribuer au développement de maladies chroniques de l’adulte d’origine métabolique, cognitive ou inflammatoire

Perinatal nutritional programming of health and metabolic adult disease

Data indicate that perinatal nutritional insults not onlyhave short-term consequences on the growth velocity of the fetus/neonate but also sensitize to the development of metabolic adult diseases. The pathophysiological mechanisms involved in the so-called “Developmental Origin of Health and Adult Diseases” are still largely unknown and depend on the type of alteration (nutritional, psychological, endocrine disruptors, etc.), its intensity and duration, species, sex and the time during which it is applied. Perinatal stress, via disturbances of both hypothalamo-pituitary-adrenal (HPA) axis and sympatho-adrenal-system (SAS), as well as brain-adipose axis and pancreas alterations could play a crucial role. Interestingly, it has been demonstrated that perinatal insults may be transmitted transgenerationally, suggesting that these long-term consequences may be inherited via epigenetic mechanisms. Finally, since the placenta has been demonstrated to be sensitive to perinatal nutritional manipulations, the identification of placental markers may thus represent an important new avenue to identify the more susceptible babies prone to developing metabolic diseases

Proopiomelanocortine et marqueurs biochimiques de differenciation neuroendocrine (7B2 et Chromogranine B) en pathologie tumorale chez l'homme

SIGLEAvailable from INIST (FR), Document Supply Service, under shelf-number : T 78403 / INIST-CNRS - Institut de l'Information Scientifique et TechniqueFRFranc

Conséquences d'une dénutrition maternelle périnatale sur la mise en place de l'axe hypothalamo-adipocytaire chez le rat mâle (focus sur la leptine)

Une malnutrition périnatale sensibilise au développement, à l âge adulte, du syndrome métabolique. Ce syndrome est associé à une altération de l équilibre entre prise alimentaire et dépense énergétique. L axe hypothalamo-adipocytaire, constitué du système nerveux central et du tissu adipeux, joue un rôle majeur dans le contrôle du métabolisme. En effet, ces deux tissus vont, via la leptine, être capables de réguler la prise alimentaire et la dépense énergétique. Peu de travaux ont porté sur les conséquences de stress périnataux sur la mise en place de l axe hypothalamo-adipocytaire chez le nouveau-né.Nous avons entrepris, en ciblant nos travaux sur la leptine, d analyser les conséquences d une dénutrition maternelle périnatale (DMP) de 50% (modèle FR50) sur la mise en place de cet axe chez le raton de la naissance au sevrage.Les animaux témoins présentent un pic de leptine autour de la deuxième semaine de vie qui est fortement réduit chez les ratons FR50. Cette diminution est associée à une altération des connexions hypothalamiques des neurones à POMC. La réduction des taux de leptine chez le nouveau-né est conjointe à une diminution des concentrations de leptine dans le plasma des mères et dans le lait, ce qui montre que la période de lactation et le statut nutritionnel maternel jouent un rôle capital dans les mécanismes de programmation. En périphérie, les animaux FR50 présentent un changement transitoire de phénotype du tissu adipeux périgonadique, avec l apparition d un phénotype de type brun. L ensemble de nos travaux indique que la DMP modifie la mise en place de l axe hypothalamo-adipocytaire et que la période de lactation constitue une période clé pour la programmation de mécanismes impliqués dans le contrôle du métabolisme énergétique.Perinatal malnutrition sensitizes to the development of chronic adult diseases such as the metabolic syndrome. These metabolic disorders frequently result from an imbalance between food intake and energy expenditure.The brain-adipose axis (BAA) that is constituted from central nervous system and adipose tissues plays a crucial role in the regulation of metabolism. These two tissues indeed control both food intake and energy expenditure, via different factors such as leptin. Little is known concerning the consequences of perinatal stress on the development of BAA in newborns,.The major goal of my Ph D was to analyze the consequences of a 50% maternal perinatal undernutrition (FR50 model) on the development of BAA in male rat from birth to weaningControl animals exhibited a plasma surge of leptin around the second week of life while this peak was drasticallyreduced in FR50 pups. This reduction is associated with an alteration of the hypothalamic projections of POMC nerve fibers. The decreased leptin plasma levels in FR50 pups is accompanied by a reduction of leptin concentration both in plasma from mothers as in the milk from undernourished mothers, reinforcing the idea that lactation and nutritional status of the mother during this period are key programming factors. Interestingly, in postnatal day (PND) 21 FR50 animals, perigonadal adipose tissue exhibited a transient modification with the acquisition of a brown-like Altogether, our results indicate that maternal perinatal undernutrition modifies the development of the BAA and that lactation is a critical timewindow for the programming of mechanisms involved in the regulation of energy metabolism.LILLE1-Bib. Electronique (590099901) / SudocSudocFranceF

Contribution à l'étude des facteurs impliqués dans l'osmorégulation chez la sangsue Theromyzon tessulatum

Chez la sangsue Theromyzon tessulatum, après chaque repas, il y a mise en place de mécanismes osmorégulateurs. Après les deux premiers repas de sang, l'animal est soumis à une diurèse assurant la concentration des cellules sanguines ingérées. Le passage au stade 3 est marqué par une profonde antidiurése, indispensable à la reproduction. Ces caractéristiques font de cette sangsue d'eau douce, un modèle de choix pour l'étude de l'osmorégulation. Si plusieurs molécules à effet diurétique ont été caracterisées chez la sangsue, la nature des peptides responsables de l'antidiurèse reste, à ce jour, encore énigmatique. En couplant des approches biochimiques à des essais biologiques, nous avons démontré que deux peptides, le PLG-amide et le LORF, correspondent à des facteurs antidiurétiques. L'activité du LORF a été testée suite à la mise au point d'un système original basé sur la détection de protéines par électrophorèse capillaire. L'effet du LORF serait indirect et s'exercerait en inhibant spécifiquement l'activité de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), laquelle fait partie du système rénine-angiotensine (SRA) qui, chez les Vertébrés, joue un rôle prépondérant dans l'osmorégulation en permettant la formation d'angiotensine II (AII). Contrairement à la situation des Vertébrés où elle inhibe la diurèse, l'AII exerce un effet diurétique chez les Hirudinées, effet qui cesserait suite à l'action du LORF. La sangsue est à ce jour le seul invertebre dont tous les composants du SRA ont été mis en evidence par des approches biochimiques. Par contre, du SRA, seule l'enzyme de conversion de l'angiotensine a été caractérisée chez les Arthropodes. Elle n'aurait cependant pas de rôle osmorégulateur. Afin de mieux comprendre ces [...]LILLE1-BU (590092102) / SudocSudocFranceF

Effets d'une dénutrition maternelle prénatale sur la régulation de l'homéostasie énergétique chez la descendance mâle adulte (focus sur l'hypothalamus et le tissu adipeux)

Des données épidémiologiques indiquent qu une dénutrition maternelle prénatale (DMP) induit un retard de croissance intra-utérin (RCIU) et prédispose la descendance au développement d un syndrome métabolique (SM). Afin de comprendre les mécanismes impliqués dans la mise en place du SM, nous avons développé un modèle de restriction alimentaire de 70 % chez le rat pendant toute la gestation : le modèle FR30. Nos travaux montrent que la DMP augmente la sensibilité de la descendance mâle au développement de certains traits du SM tels qu une hypertension modérée, une hyperleptinémie sans phénotype d obésité, une hypercorticostéronémie, une perturbation de la régulation de la glycémie, une hyperphagie et de subtiles altérations des projections neuronales à POMC. Notre objectif a été ensuite d identifier les mécanismes programmés par la DMP chez la descendance mâle FR30 adulte au niveau de l axe hypothalamo-adipocytaire (HA). Basé sur la théorie de la programmation fœtale, nous avons tenté d exacerber les perturbations métaboliques observées et/ou silencieuses par un régime hyperlipidique (HF) dès le sevrage. Bien que la DMP n exacerbe pas les traits de SM induits par le régime HF, les rats FR30HF ont une prise de poids plus importante, une masse de dépôts adipeux augmentée, un taux de leptine plus important et une absence d augmentation des glucocorticoïdes circulants suite au jeûne. Nous avons montré que le tissu adipeux présente de fortes variations d expression génique différentes en fonction des dépôts adipeux, contrairement à l hypothalamus. Nos travaux suggèrent donc que l axe HA constitue l une des cibles privilégiées de la programmation fœtale suite à une DMP.Epidemiological studies have shown that maternal undernutrition during pregnancy (MU) leads to intrauterine growth retardation and may predispose individuals to the development of metabolic syndrome. In order to better understand the underlying mechanisms, we have developed a model of prenatal maternal 70% food-restricted diet throughout gestation in pregnant female rats called FR30. Our results show that MU increases the vulnerability to some metabolic syndrome features in adult male rat offspring such as mild hypertension, hyperleptinemia without obesity, hypercorticosteronemia, impaired glucose intolerance and hyperphagia and subtle alterations of POMC hypothalamic neurons projections. Our goal was then to identify tissue mechanisms programmed by MU in FR30 adult male offspring hypothalamic-adipose axis (HA). Based on the developmental origins of the metabolic syndrome, we attempted to heighten visible and/or silent metabolic alterations observed under standard diet by feeding FR30 rats a high fat (HF) diet since the weaning. Although MU does not worsen the metabolic syndrome features induced by postnatal HF feeding, FR30 adult rats gain more weight, exhibit greater body fat content, a rise of serum leptin levels and a blunted increase of corticosterone levels. FR30 MU does not significantly affect the hypothalamic mRNA levels whereas it leads to marked gene expression variation in WAT in depot-specific and diet-specific manners. Our results suggest that the HA tissue axis is one of the key targets of MU fetal programming in adult male rat offspring.LILLE1-Bib. Electronique (590099901) / SudocSudocFranceF

Uncovering bidirectional brain-body interactions in health and disease

International audienceNo abstract availabl

Hypothalamic Alterations in Neurodegenerative Diseases and Their Relation to Abnormal Energy Metabolism

International audienc