Rivalutazione di Pap test ASCUS con test di triage negativi per HPV ad alto rischio

La categoria ASC-US introdotta dal sistema Bethesda 1988 nella classificazione del pap test vaginale e successivamente modificata nel 1991 e nel 2001 rappresenta il primo gradino di anormalità su cellule squamose. La sua importanza in un programma di screening è rappresentata dal suo valore predittivo positivo, tuttavia, considerata l’alta percentuale di sovradiagnosi e la varietà del quadro citologico riferibile ad ASC-US, spesso si rende necessario un protocollo di approfondimento per diramare i dubbi dell’operatore. Tali metodiche possono prevedere o la ripetizione a sei mesi del Pap test, o l’invio diretto in colposcopia o il triage con test HPV ad alto rischio. La logica del triage con test HPV scelta dall’ISPO di Firenze deriva dall’alto valore predittivo negativo del test HPV: una paziente con diagnosi ASC-US con successivo test molecolare negativo ha cioè una bassissima probabilità di avere una patologia CIN2+. Il triage quindi permette di selezionare pazienti a rischio e pazienti non a rischio che morfologicamente hanno comunque entrambe alterazioni morfologiche simili. La presente tesi ha lo scopo di rivalutare una serie di quadri morfologici di ASC-US negativi al virus ad elevato rischio al fine di approfondire e migliorare i criteri citologici indicativi di una diagnosi di ASC-US in termini di specificità. La revisione dei suddetti quadri citologici ha quindi lo scopo di valutare se vi era stata un sovra diagnosi sulla base di criteri morfologici citoplasmatici o nucleari o se invece le alterazioni presenti erano perfettamente sovrapponibili a quelle presenti nelle ASC-US HPV positive. Dallo storico dell’ISPO di Firenze, sono stati estrapolati da un totale ben più ampio, i primi 103 campioni in ordine cronologico di lettura con esito ASC-US e successivo test di triage per HPV negativo, effettuati nel 2012. E’ stato valutato principalmente l’ingrandimento nucleare, che rappresenta la caratteristica principale per definire un quadro iniziale di anormalità che possa porre un problema di diagnosi differenziale con una LSIL. La revisione ha evidenziato 44 casi di ASC-US senza ingrandimenti nucleari o comunque minimi (1,5); tra questi 44 casi, 23 sono stati riclassificati come negativi in quanto non presentavano alcun segno sospetto. I 42 casi con ingrandimenti nucleari importanti presentavano anche ipercromasia. Questi 42 casi rappresentano i casi sicuramente riconfermabili con la diagnosi di ASC-US e probabilmente legati ad una infezione da HPV a basso rischio. Rimangono infine 17 casi con atipie presenti ma meno marcate e quindi di difficile collocazione. E’ chiaro che uno sforzo su una migliore definizione di criteri morfologici identificativi di ASC-Us debba essere fatto. Questo permetterebbe non solo un risparmio di approfondimenti (Triage molecolare per HPV) ma anche una maggior concordanza interoperatore sulle diagnosi borderline

Increased risk of papillary thyroid cancer in systemic sclerosis associated with autoimmune thyroiditis

Patients with SSc have an increased risk of malignancy compared with the general population. Before now, no study has evaluated the risk of thyroid cancer (TC) in SSc patients. The aim of the study was to evaluate the prevalence of TC in SSc patients

Hepatitis C virus infection and type 1 and type 2 diabetes mellitus

Hepatitis C virus (HCV) infection and diabetes mellitus are two major public health problems that cause devastating health and financial burdens worldwide. Diabetes can be classified into two major types: type 1 diabetes mellitus (T1DM) and T2DM. T2DM is a common endocrine disorder that encompasses multifactorial mechanisms, and T1DM is an immunologically mediated disease. Many epidemiological studies have shown an association between T2DM and chronic hepatitis C (CHC) infection. The processes through which CHC is associated with T2DM seem to involve direct viral effects, insulin resistance, proinflammatory cytokines, chemokines, and other immune-mediated mechanisms. Few data have been reported on the association of CHC and T1DM and reports on the potential association between T1DM and acute HCV infection are even rarer. A small number of studies indicate that interferon-α therapy can stimulate pancreatic autoimmunity and in certain cases lead to the development of T1DM. Diabetes and CHC have important interactions. Diabetic CHC patients have an increased risk of developing cirrhosis and hepatocellular carcinoma compared with non-diabetic CHC subjects. However, clinical trials on HCV-positive patients have reported improvements in glucose metabolism after antiviral treatment. Further studies are needed to improve prevention policies and to foster adequate and cost-effective programmes for the surveillance and treatment of diabetic CHC patients

Ruolo della chemochina CXCL9 e sua regolazione nell'oftalmopatia basedowiana

Le chemochine appartengono a particolari famiglie di proteine a basso peso molecolare, che inducono la chemotassi di specifiche cellule leucocitarie; le chemochine del gruppo CXC sono chemoattraenti soprattutto per i neutrofili, mentre la chemochina CXCL9, mancando del motivo N-terminale ELR, agisce sui linfociti T helper. Da questo studio è emerso che in colture cellulari primarie di tireociti, fibroblasti retrorbitali e preadicipociti retrobulbari isolati da pazienti con oftalmopatia basedowiana, i livelli di CXCL9 risultano essere particolarmente elevati a seguito del trattamento con IFNγ e TNFα (è la prima dimostrazione di questo tipo che viene effettuata sulla produzione della CXCL9), mentre in condizioni basali, i tipi cellulari sopra citati non producono la chemochina. Con ciò si è evidenziato che la secrezione delle citochine proinfiammatorie prodotte dai linfociti T helper 1 attivati nei siti infiammatori, che nel nostro caso coincidono con i tessuti retrobulbari, attiva un feedback positivo sulle cellule coinvolte nella flogosi, stimolandone il rilascio della chemochina CXCL9 e favorendo così il reclutamento di linfociti Th1. Questo processo risulta importante nell’iniziazione e nella perpetuazione del processo autoimmune. Sono stati quindi effettuati esperimenti in cui venivano stimolati i recettori PPARγ nelle cellule isolate da pazienti affetti da oftalmopatia basedowiana, attraverso specifici agonisti, i tiazolidinedioni (rosiglitazone e pioglitazone); i risultati ottenuti dimostrano che il trattamento inibisce, in maniera dose-dipendente, la secrezione della CXCL9, determinando così una modulazione della risposta immunitaria nell’oftalmopatia basedowiana. Gli agonisti dei PPARγ agiscono attivando il fattore di trascrizione NF-kB, ma recentemente è stato anche ipotizzato il coinvolgimento della via di segnale ERK1 e 2; in ogni caso dovranno essere effettuati ulteriori studi per accertare l’effettivo meccanismo molecolare coinvolto nell’oftalmopatia. In conclusione il seguente lavoro ha evinto che i tireociti e le cellule retrobulbari isolate da pazienti affetti da oftalmopatia, partecipano alla perpetuazione del processo infiammatorio attraverso il rilascio della chemochina CXCL9, sotto stimolo sinergico delle citochine IFNγ e TNFα; l’attivazione dei PPARγ gioca un ruolo inibitorio in questo processo, ipotizzando così l’uso dei tiazolidinedioni come trattamento per tale malattia

Modulatory effects of peroxisome proliferator-activated receptor-γ on CXCR3 chemokines

An increasing body of evidence shows the importance of the chemokine (C-X-C motif) receptor (CXCR)3 and cognate chemokines (C-X-C motif) ligand (CXCL)9, CXCL10 and CXCL11 in the T helper 1 immune response, and in inflammatory diseases such as bowel inflammatory disorders, allograft rejection, thyroid autoimmune disorders, vascular and renal inflammation, and others. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ agonists show a strong inhibitory effect on the expression and production of CXCR3 chemokines in vitro, in various kinds of cells, such as denditric cells, monocytes, macrophages, endothelial and vascular smooth muscle cells, intestinal cells, thyrocytes, fibroblasts, preadypocytes and mesangial cells, and in vivo in animal models. As rosiglitazone has recently been linked to a higher risk of heart failure, stroke, and all-cause mortality in old patients, it has been interrupted from the European market. On the contrary, the safety profile of pioglitazone seems favorable. However, further studies are ongoing to explore the use of new PPAR-γ agonists in the treatment of the above mentioned inflammatory disorders, and many interesting patents have been recently applied

Increase of circulating CXCL9 and CXCL11 associated with euthyroid or subclinically hypothyroid autoimmune thyroiditis.

CONTEXT:Recently, CXCL9 and CXCL11 have been shown to be involved in autoimmune thyroid disorders; however, no data are present about CXCL9 and CXCL11 circulating levels in thyroid autoimmunity. OBJECTIVE:Our objective was to evaluate circulating CXCL9 and CXCL11 in autoimmune thyroiditis (AIT). DESIGN AND PATIENTS OR OTHER PARTICIPANTS: Serum CXCL9 and CXCL11 have been measured in 141 consecutive patients with newly diagnosed AIT (AIT-p), 70 euthyroid controls, and 35 patients with nontoxic multinodular thyroid. The three groups were similar in gender distribution and age; among the AIT-p, 26% had subclinical hypothyroidism. RESULTS:Serum CXCL9 and CXCL11 levels were significantly (P < 0.0001 for both) higher in AIT-p (143 ± 164 and 121 ± 63 pg/ml, respectively) than in controls (68 ± 37 and 65 ± 19 pg/ml, respectively) or patients with multinodular thyroid (87 ± 43 and 71 ± 20 pg/ml, respectively). Among AIT-p, CXCL9 and CXCL11 levels were significantly higher in patients older than 50 yr or those with a hypoechoic ultrasonographic pattern or with hypothyroidism. In a multiple linear regression model including age, thyroid volume, hypoechogenicity, hypervascularity, TSH, anti-thyroglobulin, and anti-thyroid peroxidase, only age and TSH were significantly (P < 0.05) related to serum CXCL9 or CXCL11 levels. In a multiple linear regression model of CXCL9 vs. age, TSH, and CXCL11, TSH (P = 0.032) and CXCL11 (P = 0.001) were significantly and independently related to CXCL9. CONCLUSIONS:We first show that circulating CXCL9 and CXCL11 are increased in patients with thyroiditis and hypothyroidism and are related to each other. These results underline the importance of a Th1 immune attack in the initiation of AIT

The presence of autoimmune thyroiditis in mixed cryoglobulinemia patients is associated with high levels of circulating interleukin-6, but not of tumor necrosis factor-alpha.

OBJECTIVES:To our knowledge, no study has evaluated serum levels of interleukin-6 (IL-6), together with tumour necrosis factor-alpha (TNF-α), in a large series of patients with 'mixed cryoglobulinemia and HCV chronic infection' (MC+HCV) in relation to the presence of autoimmune thyroiditis (AT). The aims of the study were to evaluate serum levels of IL-6 in MC+HCV patients and to correlate this parameter with the presence of AT and with circulating levels of TNF-α. METHODS:Serum IL-6 and TNF-α were assayed in 41 MC+HCV patients, in 41 MC+HCV patients with autoimmune thyroiditis (MC+AT), in 41 sex- and age-matched controls, and 20 AT patients. RESULTS:MC+HCV patients showed significantly (p<0.01; Mann-Whitney U-test) higher IL-6 (median 8.1ng/l, range 0.7-651) serum levels than controls (median 0.6ng/l, range 0.5-41), or AT (median 2.8ng/l, range 0.5-67). MC+AT showed significantly (p<0.01; Mann-Whitney U-test) higher mean IL-6 (median 15.8ng/l, range 0.5-781) than controls, AT and MC+HCV. Serum TNF-α levels were significantly higher in MC+HCV (median 9.9ng/l, range 1.5-283) or MC+AT (median 11.2ng/l, range 1.6-412) than in controls (median 1.0ng/l, range 0.6-6.4), or AT (median 1.7ng/l, range 0.6-11.8) (p<0.01, for each comparison). CONCLUSIONS:Our study demonstrates significantly higher serum levels of IL-6 and TNF-α in patients with MC+HCV and MC+AT compared to healthy controls. Furthermore, the study first shows a significant increase in circulating IL-6 observed in MC+AT patients with respect to MC+HCV. Future studies in larger patients' series will be needed to evaluate the relevance of serum IL-6 and TNF-α determination as clinico-prognostic markers of MC+HCV patients and its usefulness in the therapeutic approach to these patients