Synthesis and Pharmacological Evaluation of New N-Sulfonylureas as NLRP3 Inflammasome Inhibitors: Identification of a Hit Compound to Treat Gout

NLRP3 is involved in the pathophysiology of several inflammatory diseases. Therefore, there is high current interest in the clinical development of new NLRP3 inflammasome small inhibitors to treat these diseases. Novel N-sulfonylureas were obtained by the replacement of the hexahydroindacene moiety of the previously described NLRP3 inhibitor MCC950. These new derivatives show moderate to high potency in inhibiting IL-1β release in vitro. The greatest effect was observed for compound 4b, which was similar to MCC950. Moreover, compound 4b was able to reduce caspase-1 activation, oligomerization of ASC, and therefore, IL-1β processing. Additional in silico predictions confirmed the safety profile of compound 4b, and in vitro studies in AML12 hepatic cells confirmed the absence of toxicological effects. Finally, we evaluated in vivo anti-inflammatory properties of compound 4b, which showed a significant anti-inflammatory effect and reduced mechanical hyperalgesia at 3 and 10 mg/kg (i.p.) in an in vivo mouse model of gout.J.E. thanks Fondo de Investigaciones Sanitarias (ISCIII/ FEDER) (Programa Miguel Servet: CP19/00005 and PI19/ 00082) and Fundación Mutua Madrileñ a. D.D.-I. thanks the Spanish Ministry of Science, Innovation, and Universities for predoctoral FPU grant

N-sulfonylurea derivatives and their therapeutic use

[ES] Derivados de n-sulfonilureas y su uso terapéutico. La presente invención se refiere a una serie de compuestos derivados de N-sufoniureas, compuestos de fórmula general (1), con actividad farmacológica inhibidora del inflamasoma NLRP3. {IMAGEN-01} Se reivindica el uso de los compuestos referidos con la fórmula general (I) como agentes para el tratamiento de enfermedades preferentemente humanas que cursan con proceso inflamatorio, preferentemente mediado por lo que se conoce como inflamasoma, preferentemente del tipo denominado NLRP3. Entre estas enfermedades se encuentran las denominadas neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades metabólicas, las autoinmunes y, en general, cualquier patología producida por la alteración de las funciones biológicas donde está implicado el inflamasoma NLRP3. La presente invención se puede enmarcar en el campo de la industria farmacéutica.[EN] Derivatives of n-sulfonylureas and their therapeutic use. The present invention relates to a series of compounds derived from N-suffoniureas, compounds of general formula (1), with pharmacological activity that inhibits the NLRP3 inflammasome. {IMAGE-01} The use of the compounds referred to with the general formula (I) is claimed as agents for the treatment of preferably human diseases that involve an inflammatory process, preferably mediated by what is known as an inflammasome, preferably of the type called NLRP3. Among these diseases are the so-called neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's and Parkinson's, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoimmune diseases and, in general, any pathology caused by the alteration of biological functions where the NLRP3 inflammasome is involved. The present invention can be framed in the field of the pharmaceutical industry.Peer reviewedFundación para la Investigación Biomédica del Hospital de La Princesa, Consejo Superior de Investigaciones CientíficasA1 Solicitud de patente con informe sobre el estado de la técnic

Dérivés de N-sulfonylurées et utilisation thérapeutique de ces derniers

[EN] The present invention relates to a series of N-sulfonlyurea derivative compounds, compounds of general formula (I), with pharmacological inhibitory activity of the NLRP3 inflammasome. The use of the compounds of general formula (I) as agents for treating preferably human diseases that involve an inflammatory process, preferably involving what are known as inflammasomes, preferably of the NLRP3 type, is claimed. These diseases include neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's and Parkinson's disease, inflammatory diseases, metabolic diseases, autoimmune diseases and generally any pathology caused by impaired biological functions in which the NLRP3 inflammasome is involved. The present invention has been developed in the field of pharmaceutical industry.[ES] La presente invención se refiere a una serie de compuestos derivados de N-sulfonilureas, compuestos de fórmula general (I), con actividad farmacológica inhibidora del inflamasoma NLRP3. Se reivindica el uso de los compuestos referidos con la fórmula general (I) como agentes para el tratamiento de enfermedades preferentemente humanas que cursan con proceso inflamatorio, preferentemente mediado por lo que se conoce como inflamasoma, preferentemente del tipo denominado NLRP3. Entre estas enfermedades se encuentran las denominadas neurodegenerativas, como el Alzheimer y el Parkinson, las enfermedades inflamatorias, la enfermedades metabólicas, las autoinmunes y, en general, cualquier patología producida por la alteración de las funciones biológicas donde está implicado el inflamasoma NLRP3. La presente invención se puede enmarcar en el campo de la industria farmacéutica.[FR] La présente invention se rapporte à une série de composés dérivés de N-sulfonylurées, de composés de formule générale (I), ayant une activité pharmacologique inhibitrice de l'inflammasome NLRP3. L'invention porte également sur l'utilisation desdits composés ayant la formule générale (I) en tant qu'agents pour le traitement de maladies de préférence humaines qui peuvent accompagner un processus inflammatoire, de préférence médié par ce qu'on appelle l'inflammasome, de préférence du type appelé NLRP3. Parmi ces maladies on trouve les maladies neurodégénératives, comme la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, les maladies inflammatoires, les maladies métaboliques, les maladies autoimmunes et, en général, toute pathologie produite par l'altération des fonctions biologiques dans lesquelles est impliqué l'inflammasome NLRP3. La présente invention peut se situer dans le domaine de l'industrie pharmaceutique.Peer reviewedFundación para la Investigación Biomédica del Hospital de La Princesa, Consejo Superior de Investigaciones CientíficasA1 Solicitud de patente con informe sobre el estado de la técnic