Targeting Adiponectin in Breast Cancer

International audienceObesity and breast cancer are two major health issues that could be categorized as sincere threats to human health. In the last few decades, the relationship between obesity and cancer has been well established and extensively investigated. There is strong evidence that overweight and obesity increase the risk of postmenopausal breast cancer, and adipokines are the central players in this relationship. Produced and secreted predominantly by white adipose tissue, adiponectin is a bioactive molecule that exhibits numerous protective effects and is considered the guardian angel of adipokine. In the obesity–cancer relationship, more and more evidence shows that adiponectin may prevent and protect individuals from developing breast cancer. Recently, several updates have been published on the implication of adiponectin in regulating tumor development, progression, and metastases. In this review, we provide an updated overview of the metabolic signaling linking adiponectin and breast cancer in all its stages. On the other hand, we critically summarize all the available promising candidates that may reactivate these pathways mainly by targeting adiponectin receptors. These molecules could be synthetic small molecules or plant-based proteins. Interestingly, the advances in genomics have made it possible to create peptide sequences that could specifically replace human adiponectin, activate its receptor, and mimic its function. Thus, the obvious anti-cancer activity of adiponectin on breast cancer should be better exploited, and adiponectin must be regarded as a serious biomarker that should be targeted in order to confront this threatening disease

An unexpected result from the reaction of hydroxymethyl-2-oxazolidinones with isocyanates

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Obésité et cellules myoépithéliales : nouveau tandem impliqué dans la cancérogenèse mammaire ?

International audienceLe cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes dans le monde. La surcharge pondérale et l'obésité sont désormais reconnues comme des facteurs de risque établis de cette pathologie chez les femmes ménopausées et sont également considérées comme responsables de taux de récurrence et de mortalité plus élevés. Des interactions réciproques ont été décrites entre les cellules adipeuses et cancéreuses, favorisant une plus grande prolifération des cellules cancéreuses, leur invasion et même leur résistance aux traitements anticancéreux. En outre, l'inflammation chronique de bas grade observée chez les personnes obèses amplifierait ces processus. Parmi l’ensemble des types cellulaires présents dans le sein, les cellules myoépithéliales (CME), situées à l'interface des cellules épithéliales et du stroma, sont considérées comme des cellules "suppressives de tumeurs". Lors de la transition d'un carcinome canalaire in situ à un cancer invasif, une désorganisation voire une disparition des CME est observée, renforçant la capacité des cellules cancéreuses à migrer. Le microenvironnement adipeux étant un acteur central dans la progression du cancer du sein, notre objectif était d'évaluer s'il pouvait être impliqué dans les modifications fonctionnelles des CME en particulier chez les patients obèses. Grâce à un modèle de co-culture, nous avons étudié l'impact des cellules souches adipeuses humaines (hASC) (lignée hMAD ou hASC provenant de femmes de poids normal (hASC20) ou obèses (hASC30)), différenciées ou non en adipocytes matures (AM20, AM30), sur la fonctionnalité des CME (lignée Hs578Bst) en mesurant les modifications de la prolifération, de l'apoptose, de l'expression des gènes (32 gènes, n=6) et des miARN (384 miRNA). En présence des hASC et des AM, une diminution de la viabilité des CME est observée (-23%,-10% avec hMAD et hASC respectivement, p<0,05;-11% avec AM, p<0,01) associée à une légère augmentation de l'apoptose. Les cellules adipeuses extraites de femmes normopondérées semblent favoriser la viabilité des CME par rapport à celles provenant de femmes obèses (-13% avec hASC20;-8% avec hASC30;-16% avec AM20,p<0,01;-8% avec AM30,ns). Le microenvironnement adipeux a également entrainé de nombreuses modifications d'expression de gènes impliqués dans le maintien de la matrice extracellulaire et amplifié l'expression de la leptine et des marqueurs inflammatoires (IL6, COX2, TNF). Enfin, 2 miRNA apparaissent comme des cibles potentielles des cellules adipeuses : miR-122-5p et miR-132-3p. Ces résultats confirment l’implication des cellules adipeuses et de leur sécrétome dans la perte de fonctionnalité des CME. Toutes ces perturbations pourraient donc être responsables de la perte du statut de suppresseur de tumeur des CME et favoriser le passage d'un carcinome in situ à un carcinome invasif particulièrement chez les patientes obèses.Projet financé par la Fondation ARC pour la recherche sur le cance

Les cellules adipeuses pourraient favoriser l'invasion du cancer du sein en induisant la perte du profil suppresseur de tumeur des cellules myoépithéliales mammaires

Cet évènement s’inscrit dans le cadre du partenariat établi entre le réseau NACRe et la Fondation ARC. Ce sera également l’occasion de marquer les 20 ans du Réseau NACRe.L'obésité, facteur de risque établi de cancer du sein chez les femmes ménopausées, est aussi responsable de taux plus élevés de récidives et de mortalité. Parmi l’ensemble des types cellulaires présents dans le sein, les cellules myoépithéliales (CME), situées à l’interface des cellules épithéliales et du stroma, sont considérées comme des cellules "suppressives de tumeurs". Au cours de la transition d’un carcinome canalaire in situ (CCIS) vers un cancer invasif, une désorganisation voire une disparition des CME est observée, favorisant ainsi la capacité des cellules cancéreuses à migrer. Le microenvironnement adipeux, étant désormais considéré comme un acteur central de la progression du cancer mammaire, notre objectif était d’évaluer son rôle sur la fonctionnalité des CME dans un contexte d’obésité.Méthodes Des CME (Hs 578Bst) ont été co-cultivées en présence i/de cellules souches adipeuses humaines (hASC) (lignée cellulaire hMAD, hASC de patientes normopondérées ou obèses [hASC20,hASC30]) différenciées en adipocytes matures (AM20,AM30) ou ii/des différents sécrétomes adipocytaires (SA). Après 72h, la prolifération, l’apoptose et les modifications d’expression de gènes (32 gènes,n=6) impliqués dans la prolifération, l’invasion et l’adhésion cellulaire ont été étudiées. En parallèle, un modèle de sphéroïdes tumoraux multicellulaires nommé «TRIMISTIC» (TRIdimensional Model of In Situ To Invasive Carcinoma) a été développé afin de reproduire un modèle multigrade d’évolution des cancers mammaires dans lequel les interactions entre les CME et les cellules épithéliales pourront être évaluées en présence de SA.Résultats En présence des hASC et des AM, une diminution de la viabilité des CME est observée (-23%,-10% avec hMAD et hASC respectivement,p<0,05;-11% avec AM,p<0,01) associée à une légère augmentation de l'apoptose. Les cellules adipeuses extraites de femmes normopondérées semblent favoriser la viabilité des CME par rapport à celles provenant de femmes obèses (-13% avec hASC20;-8% avec hASC30;-16% avec AM20,p<0,01;-8% avec AM30,ns). L’impact du sécrétome adipeux seul semble, quant à lui, présenter des effets moindres sur les CME.Les CME co-cultivées avec les AM expriment significativement moins AdipoR1 (RQ=0,7) et CDH1 (RQ=0,3), suggérant une perte de fonctionnalité de ces cellules. De plus, une augmentation de l'expression des gènes normalement peu ou pas exprimés par les CME a été observée (leptine, IL6, TNFα, fibronectine1). La mise au point du modèle TRIMISTIC a été réalisée et va permettre l’étude de l’influence des SA en fonction du statut in situ ou invasif des sphéroïdes.Conclusions et perspectivesCes résultats préliminaires confirment l’implication des cellules adipeuses et de leur sécrétome dans la perte de fonctionnalité des CME. Le modèle de sphéroïdes permettra d’évaluer l'influence des SA sur l’interaction CME-CCIS et d’identifier de nouvelles cibles préventives et thérapeutiques

Adipose cells could favor breast cancer invasion by inducing the loss of the tumor-suppressor profile of mammary myoepithelial cells

Obesity is responsible for higher recurrence and mortality breast cancer (BC) rates. Of all the cell types present in the breast, myoepithelial cells (MyoEpCs) are considered "tumor suppressors". During the transition from in situ to invasive ductal BC, a disorganization of MyoEpCs is observed that promotes the ability of cancer cells to migrate. As the adipose microenvironment could promote BC, we would like to characterize its role on the functionality of MyoEpCs in an obese context.For this purpose, MyoEpCs (Hs 578Bst) were co-cultured with human adipose stem cells (hASC) (hMAD cell line and hASCs from healthy women). We found that the viability of MyoEpCs was reduced in the presence of hASC (-23%, -10% with hMAD and hASC respectively, p<0.05) associated with a slight increase in apoptosis. When hASC were differentiated into mature adipocytes (MA), the same impact on viability was observed (-11%, p<0.01). The influence of obesity was evaluated using hASC from thin or obese patients (hASC20, hASC30) differentiated into MA (MA20, MA30). Cells of obese women had slightly less activity on MyoEpCs viability (-13% with hASC20; -8% with hASC30; -16% with MA20, p<0.01; -8% with MA30, ns). Adipose secretome alone had less important effects on MyoEpCs, highlighting the importance of cell-cell interactions.MyoEpCs co-cultured with MA expressed significantly less AdipoR1 (RQ=0.7) and CDH1 (RQ=0.3), suggesting a loss of functionality of MyoEpCs. In addition, an increase in the expression of genes normally poorly or not expressed by MyoEpCs was observed. These preliminary results confirmed that adipose cells and their secretome could influence the behavior of MyoEpCs and lead to the loss of the "tumor suppressor" status. A 3D organoids model is being developed to evaluate the influence of adipose secretome on the structure and functionality of MyoEpCs and will identify new preventive and therapeutic targets for BC

Crosstalk of Inflammatory Cytokines within the Breast Tumor Microenvironment

Several immune and immunocompetent cells, including dendritic cells, macrophages, adipocytes, natural killer cells, T cells, and B cells, are significantly correlated with the complex discipline of oncology. Cytotoxic innate and adaptive immune cells can block tumor proliferation, and others can prevent the immune system from rejecting malignant cells and provide a favorable environment for tumor progression. These cells communicate with the microenvironment through cytokines, a chemical messenger, in an endocrine, paracrine, or autocrine manner. These cytokines play an important role in health and disease, particularly in host immune responses to infection and inflammation. They include chemokines, interleukins (ILs), adipokines, interferons, colony-stimulating factors (CSFs), and tumor necrosis factor (TNF), which are produced by a wide range of cells, including immune cells, such as macrophages, B-cells, T-cells, and mast cells, as well as endothelial cells, fibroblasts, a variety of stromal cells, and some cancer cells. Cytokines play a crucial role in cancer and cancer-related inflammation, with direct and indirect effects on tumor antagonistic or tumor promoting functions. They have been extensively researched as immunostimulatory mediators to promote the generation, migration and recruitment of immune cells that contribute to an effective antitumor immune response or pro-tumor microenvironment. Thus, in many cancers such as breast cancer, cytokines including leptin, IL-1B, IL-6, IL-8, IL-23, IL-17, and IL-10 stimulate while others including IL-2, IL-12, and IFN-γ, inhibit cancer proliferation and/or invasion and enhance the body’s anti-tumor defense. Indeed, the multifactorial functions of cytokines in tumorigenesis will advance our understanding of cytokine crosstalk pathways in the tumor microenvironment, such as JAK/STAT, PI3K, AKT, Rac, MAPK, NF-κB, JunB, cFos, and mTOR, which are involved in angiogenesis, cancer proliferation and metastasis. Accordingly, targeting and blocking tumor-promoting cytokines or activating and amplifying tumor-inhibiting cytokines are considered cancer-directed therapies. Here, we focus on the role of the inflammatory cytokine system in pro- and anti-tumor immune responses, discuss cytokine pathways involved in immune responses to cancer and some anti-cancer therapeutic applications

Cancer du sein et obésité: impact du microenvironnement adipeux sur la fonctionnalité des cellules myoépithéliales

National audienceIntroduction et but de l’étude: L'obésité est reconnue comme un facteur de risque de cancer du sein chez les femmes ménopausées, également responsable de taux plus élevés de récidive et de mortalité. Parmi l’ensemble des types cellulaires présents au niveau du sein, les cellules myoépithéliales (CME), peu étudiées à ce jour, forment une monocouche séparant les cellules épithéliales de la membrane basale et sont considérées comme des "suppresseurs de tumeurs" qui favorisent l'inhibition de la croissance tumorale, de l'invasion ou de l'angiogenèse. Au cours de la transition d’un carcinome canalaire in situ (CCIS) en carcinome canalaire invasif (CCI), une désorganisation voire une disparition complète des CME est observée, ce qui augmente la capacité de migration des cellules cancéreuses. Lee microenvironnement adipeux étant actuellement reconnu comme un élément favorisant la carcinogenèse mammaire, nous avons souhaité caractériser son rôle sur la disparition et la fonctionnalité des cellules myoépithéliales, et ce, plus particulièrement, dans un contexte d'obésité. Matériel et méthodes: Pour cela, des CME (Hs 578Bst) ont été co-cultivées en présence de lignées de cellules souches adipeuses (ASC) (hMAD, 3T3F442a) ou d’ASC obtenues à partir de patientes minces ou obèses, et différenciées par la suite en adipocytes matures (AM). Après 72h de co-culture, la prolifération des CME a été mesurée par un test fluorescent à la résazurine (Fluoroskan Ascent FL®) et l'apoptose évaluée (annexine V-FITC/PI). En parallèle, un modèle de culture tridimensionnelle de sphéroïdes a été développé afin d’évaluer l'influence du secrétome adipocytaire sur la structure et la fonctionnalité des CME. Résultats et Analyse statistique : En présence de hMAD différenciées ou non en AM, une diminution significative de la viabilité des CME (-22%, n=4, p=0,05 ; -11%, n=3, p=0,01 respectivement) associée à une tendance à l’augmentation de l’apoptose a été montrée. Une diminution non significative de la prolifération des CME est observée en présence des cellules adipeuses 3T3-F442A alors qu’aucun effet n’est observé en présence des ASC prélevées sur des femmes minces et obèses. Conclusion: Ces résultats préliminaires montrent que les cellules adipeuses et leurs sécrétions influencent le comportement des CME. Les modèles de co-culture et de sphéroïdes développés avec les CME permettront d’avoir une meilleure compréhension de l’influence du surpoids et de l’obésité sur la fonctionnalité de ces cellules, et afin, à terme, d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et préventives du cancer du sein. Remerciements: Projet financé par la Fondation ARC pour la recherche sur le cance

Prévention de la transition du cancer in situ vers un cancer invasif chez les femmes en surpoids/obèses : rôle des cellules myoépithéliales

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