Pharmacokinetic study and analysis of transplacental distribution of fluoxetine and its metabolite in healthy pregnant women

A fluoxetina, um fármaco quiral disponível para uso clínico, como uma mistura racêmica de (S)-(+)-fluoxetina e (R)-(-)-fluoxetina, é a droga mais utilizada no tratamento de estados depressivos durante a gravidez. N-desmetilação de fluoxetina por CYP2D6, CYP2C9 e CYP3A4 produz o seu metabólito ativo, norfluoxetina com os enantiômeros (S)-(+)-e (R)-(-)- norfluoxetina. Os objetivos deste estudo foram avaliar a farmacocinética, distribuição transplacentária e metabolismo da fluoxetina e norfluoxetina, em gestantes saudáveis. Foram avaliadas nove gestantes sem comorbidades. Todas receberam dose única de 20 mg de fluoxetina via oral em duas ocasiões distintas, sendo a primeira com 32 semanas e a segunda no dia do parto. Após a administração do fármaco, foram coletadas amostras seriadas de sangue materno para avaliação da concentração dos enantiômeros da fluoxetina, nos tempos de zero a 672 horas. No dia do parto, após receber a medicação, foram coletadas amostras sanguíneas materna no momento do nascimento, de sangue de vasos umbilicais, espaço interviloso, líquido amniótico para avaliação da transferência placentária. Vinte e quatro horas após o parto, foi coletada uma amostra de 3 mL de leite materno para avaliação de excreção. A análise dos enantiômeros da fluoxetina e norfluoxetina em plasma humano foi realizada por cromatografia líquida de alta eficiência (LC-MS/MS). O método de análise foi desenvolvido e validado de acordo com a RDC 27, ANVISA. As medianas dos parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros (S)-(+)- e (R)-(-)- da fluoxetina foram, respectivamente: Cmax 6,05 vs 5,94 ng/mL, t1/2 ? 1,94 vs 2,33 h, AUC0-? 97,81 vs 209,20 ng.h/mL, Cl/f 1,45 vs 0,66 L/h/kg, Vd/f 19,00 vs 23,25 L/kg. E dos parâmetros farmacocinéticos dos (S)-(+)- e (R)-(-)-norfluoxetina foram, respectivamente: Cmax 6,29 vs 3,29 ng/mL, t1/2 ? 83,48 vs 95,15 h, AUC0-? 942,70 vs 498,6 ng.h/mL. O método para análise dos enantiômeros da fluoxetina e norfluoxetina mostraram limites compatíveis com a aplicação de um estudo clínico envolvendo a administração de uma dose única. Foi observada enantiosseletividade em alguns parâmetros na farmacocinética e transferência placentária da fluoxetina e norfluoxetina em gestantes.Fluoxetine, a chiral drug available for clinical use as a racemic mixture of (S)-(+)-fluoxetine and (R)-(-)-fluoxetine, is the most widely used drug in the treatment of depressive states during pregnancy. N-demethylation of fluoxetine by CYP2D6, CYP2C9 and CYP3A4 produce its active metabolite norfluoxetine as the enantiomers S-(+) and (R)-(-)-norfluoxetine. The objectives of this study were to evaluate the pharmacokinetics, transplacental distribution and metabolism of fluoxetine and norfluoxetine in healthy pregnant women. A total of nine pregnant women without comorbidities received a single oral dose of 20 mg fluoxetine on two separate occasions, the first in the 32 gestation weeks and the second at the day of delivery. After drug administration during the first sequential samples of maternal blood were collected at time zero until 672 hours. On the day of delivery, after receiving the medication maternal blood sample was collected at birth, umbilical blood vessels, intervillous space, and amniotic fluid sample for evaluation of placental drug transfer. Twenty-four hours after delivery was collected a sample of 3 ml of breast milk for analysis of excretion by this way. The analysis of the enantiomers of fluoxetine and norfluoxetine in human plasma was performed by high-performance liquid chromatography (LC-MS/MS) .The analytical method was developed and validated in accordance with the RDC 27, ANVISA. Median pharmacokinetic parameters of (S)-(+)- and (R)-(-)-fluoxetine enantiomers were: Cmax 6.05 vs 5.94 ng/mL, t1/2 ? 1.94 vs 2.33 h, AUC 0-? 97.81 vs 209.20 ng.hr/mL, Cl/f 1.45 vs 0.66 L/h/kg, Vd/f 19.00 vs 23.25 L/kg. The values of (S)-(+)- and (R)-(-)-norfluoxetine enantiomers were: Cmax 6.29 vs 3.29 ng/mL, t1/2 ? 83.48 vs 95.15 h, AUC 0-? 942.70 vs 498.6 ng.h/mL. Confidence method for sequence analysis of the enantiomers of fluoxetine and its active metabolites showed limits compatible with the application of a clinical study involving the administration of a single dose of pregnant women. Enantioselectivity was observed in some parameters of pharmacokinetics and placental fluoxetine and norfluoxetine transfer in healthy pregnant women

Pharmacokinetic study and analysis of the transplacental distribution of fluoxetine and its metabolite in pregnant women with gestational diabetes mellitus

A prevalência global de diabetes mellitus gestacional (DMG) é de 16% aproximadamente. O diagnóstico ocorre entre 24 e 28 semanas de gestação, causada por algum grau de intolerância à glicose, a maioria destes casos se resolve após o parto. Gestantes portadoras de DMG podem ser de 2 a 4 vezes mais suscetíveis a depressão ante e pós-parto. Fluoxetina é o medicamento da classe dos inibidores seletivos de receptação da serotonina mais prescrito para tratamento da depressão em gestantes. Avaliar a influência do DMG sobre a farmacocinética e o metabolismo enantiosseletivo da fluoxetina em gestantes portadoras de DMG. Foram avaliadas dez gestantes portadoras de DMG. Todas receberam dose única de 20 mg de fluoxetina via oral em duas ocasiões distintas. Após a administração do fármaco na primeira ocasião foram coletadas amostras seriadas de 10 mL de sangue materno para avaliação da concentração dos enantiômeros da fluoxetina nos tempos de zero, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 48, 72, 96, 168, 336, 504 e 672 horas. No dia do parto, após receber a medicação, foram coletadas amostra sanguíneas materna no momento do nascimento, sangue de vasos umbilicais e espaço interviloso, para avaliação de transferência placentária do fármaco. Os dados apresentados são a comparação de dez gestantes com diagnóstico de DMG e dez controles. As medianas dos parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros (R)-(-)- e (S)-(+)- fluoxetina do grupo controle foram, respectivamente: AUC01∞ 180,94 vs 96,22 ng.h/mL e dos enantiômeros (R)-(-)- e (S)-(+)-fluoxetina do grupo DMG: AUC0-6∞ 197,93 vs 109,62. As medianas dos parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros (R)-(-)- e (S)-(+)-norfluoxetina do grupo controle foram, respectivamente: AUC0-As medianas dos parâmetros farmacocinéticos dos enantiômeros (R)-(-)- e (S)-(+)-norfluoxetina do grupo controle foram, respectivamente: AUC0-∞ 943,70 vs 500,33 ng.h/mL e dos enantiômeros (R)-(-)- e (S)-(+)-norfluoxetina do grupo DMG: AUC0-∞ 600,39 vs 96,83 ng.h/mL. As medianas das relações entre os compartimentos maternos e fetais para os enantiômeros (R)-(-) e (S)-(+)-fluoxetina do grupo controle foram, respectivamente: relação espaço interviloso/ materna 1,28 vs 1,30; relação veia umbilical/espaço interviloso 0,27 vs 0,39 e do grupo DMG foram: relação espaço interviloso/materna 0,84 vs 0,80; relação espaço interviloso/materna 0,33 vs 0,47 respectivamente. Foi observada diferença estatística na transferência placentária do enantiômero (R)-(-)- norfluoxetina em ambos os grupos analisados, nas relações espaço interviloso/materna e veia umbilical/espaço interviloso.Overall prevalence of gestational diabetes mellitus (GDM) is approximately 16%. Diagnosis occurs between 24 and 28 weeks of gestation, caused by some degree of glucose intolerance, most of these cases resolve after delivery. Pregnant women with GDM can be 2 to 4 times more susceptible to antepartum and postpartum depression. Fluoxetine is the medicine of the SSRI class most prescribed for the treatment of depression in pregnant women. Evaluate the influence of GDM on the pharmacokinetics and enantioselective metabolism of fluoxetine in pregnant women with GDM. Ten pregnant women carrying with GDM were evaluated. All patients received a single oral 20 mg fluoxetine dose on two separate occasions. After the administration of the drug on the first occasion, serial samples of 10 mL of maternal blood were collected to evaluate the concentration of the enantiomers of fluoxetine at times of zero, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 48, 72, 96, 168, 336, 504 and 672 hours. On the day of delivery, after receiving the medication, maternal blood samples were collected at the time of birth, umbilical blood vessels and intervillous space e for evaluation of placental transfer of the drug. The data presented are the comparison ten pregnant women without and ten pregnant women with GDM. Median the pharmacokinetic parameters the (R)-(-)- and (S)-(+)-fluoxetine enantiomers the control group were, respectively: AUC0-∞ 180.94 vs 96.22 ng.h/ml and (R)-(-) enantiomers and (S)-(+)-fluoxetine from the GDM group: AUC0-∞ 197.93 vs 109,62. Median of the pharmacokinetic parameters the (R)-(-)- and (S)-(+)-norfluoxetine enantiomers the control group were: AUC0-∞ 943.70 vs 500.33 ng.h mL and (R)-(-) and (S)-(+)-norfluoxetine from the GDM group: AUC0-∞ 600.39 vs 96.83 ng.h / ml. Medians maternal and fetal compartments the (R)-(-) and (S)-(+)-fluoxetine enantiomers the control group were, respectively: intervillous / maternal space ratio 1.28 vs 1.30; umbilical vein / intervillous space ratio 0.27 vs 0.39 and the GDM group were: intervillous / maternal space ratio 0.84 vs 0.80; umbilical vein / intervillous space ratio 0.33 vs 0.47 respectively. Statistical difference was observed the placental transfer the enantiomer (R)-(-)-norfluoxetine in both groups analyzed the intervillous space/ maternal and umbilical vein / intervillous space relations