Role of serotonin in right ventricular hypertrophy

Hintergrund: Die pathologische rechtsventrikuläre Hypertrophie entsteht u. a. infolge der nicht seltenen pulmonalen Hypertonie und kann über Rechtsherzversagen zum Tode führen. Serotonin ist ein biogenes Amin, das seine Wirkung über 14 verschiedene Rezeptoren in unterschiedlichen Geweben entfaltet. Die Hemmung der Serotonin-Rezeptoren 2A und 2B durch die Substanz Tergurid zeigte vielversprechende Effekte in Bezug auf den strukturellen Gefäßwandumbau bei der pulmonal-arteriellen Hypertonie. Diese Arbeit untersucht nun die Wirkung einer kombinierten Blockade von Serotonin-Rezeptoren am rechten Herzen. Methoden: Männliche C57Bl6J-Mäuse wurden einer Pulmonalarterienstenose mittels eines Clips unterzogen und über einen Zeitraum von 14 Tagen mit dem Serotonin-Rezeptor 2A oder 2B Antagonisten Tergurid, SB204741 oder einer Trägersubstanz behandelt. Auf Zellkulturebene erfolgte die Stimulation von adulten kardialen Rattenfibroblasten mit dem transformierenden Wachstumsfaktor (TGF) Beta1, Basal- oder Wachstumsmedium und die Untersuchung des Einflusses von den oben genannten Substanzen und Ketanserin auf die Proliferation und Kollagensynthese dieser Zellen. Die Effekte einer Serotonin-Rezeptor Blockade wurden mittels Western Blot, quantitativer Echtzeit-Polymerasekettenreaktion, histologischer Färbung sowie Kollagen- und Proliferationstests untersucht. Ergebnisse: In den Tierexperimenten zeigte sich eine protektive Wirkung von Tergurid und SB204741 bei der Entstehung der kardialen Fibrose mit Effekten auf die Produktion und Ablagerung von Kollagen. In den Zellkulturexperimenten gelang es nicht, mit TGF-Beta1 eine Kollagensynthese zu induzieren, obwohl der nachgeschaltete SMAD Signalweg aktiviert wurde. Hier könnte eine mögliche Transformation der Fibroblasten in Myofibroblasten eine Rolle spielen. Allerdings konnte die Serum-induzierte Proliferation der Fibroblasten durch Ketanserin, aber auch von Tergurid beeinflusst werden. Schlussfolgerung: Tergurid stellt auch für den direkten Einsatz am Herzen einen aussichtsreichen Wirkstoff dar. In Zellkulturexperimenten konnte ein anti-proliferativer und im Tiermodell ein anti-fibrotischer Effekt dargestellt werden. Weitergehende Untersuchungen sollten die exakten molekularen Mechanismen sowie eine mögliche Beteiligung des Serotonin Signalweges in Kardiomyozyten adressieren.Background: Pathological right ventricular hypertrophy results among other reasons from pulmonary hypertension and may cause death by right heart failure. Serotonin is a biogenic amine, which signals via 14 different receptors in various tissues. The inhibition of the serotonin receptors 2A and 2B by terguride already demonstrated promising effects on pulmonary vascular remodelling in experimental pulmonary hypertension. This study now addresses the effects of serotonin receptor inhibition by terguride in the right ventricle under conditions of right heart hypertrophy. Methods: Male C57Bl6J mice underwent pulmonary artery banding (PAB) by a titanium clip. They were treated with the serotonin receptor 2A or 2B antagonist terguride, SB204741 or a vehicle for a period of 14 days. On cell culture level, adult rat cardiac fibroblasts were stimulated by transforming growth factor (TGF) beta1, basal or growth medium and treated with the same substances and ketanserin. The effect of the serotonin receptor blockers on collagen production and proliferation was analysed by use of western blot, quantitative realtime polymerase chain reaction, histological staining as well as collagen and proliferation assays. Results: In animal experiments a protective effect of terguride and SB204741 on the formation of cardiac fibrosis was shown with effects on collagen production and deposition in the right heart. In cell culture experiments TGF-beta1 did not induce collagen synthesis although the downstream SMAD pathway was active. A transformation of fibroblasts into myofibroblasts may be one reason for this observation. However, the serum-induced proliferation of cardiac fibroblasts could be reduced by ketanserin and terguride. Conclusion: Terguride represents a promising agent for treatment of right heart hypertrophy. In cell culture experiments a direct antiproliferative effect on serum-induced proliferation in fibroblasts was observed while it was demonstrated a strong cardiac anti-fibrotic effect in the model of PAB-induced right heart hypertrophy. Future studies should address in more detail the molecular mechanism and also the role of the serotonin pathway in cardiomyocytes

5-HT2B Receptor Antagonists Inhibit Fibrosis and Protect from RV Heart Failure

Objective. The serotonin (5-HT) pathway was shown to play a role in pulmonary hypertension (PH), but its functions in right ventricular failure (RVF) remain poorly understood. The aim of the current study was to investigate the effects of Terguride (5-HT2A and 2B receptor antagonist) or SB204741 (5-HT2B receptor antagonist) on right heart function and structure upon pulmonary artery banding (PAB) in mice. Methods. Seven days after PAB, mice were treated for 14 days with Terguride (0.2 mg/kg bid) or SB204741 (5 mg/kg day). Right heart function and remodeling were assessed by right heart catheterization, magnetic resonance imaging (MRI), and histomorphometric methods. Total secreted collagen content was determined in mouse cardiac fibroblasts isolated from RV tissues. Results. Chronic treatment with Terguride or SB204741 reduced right ventricular fibrosis and showed improved heart function in mice after PAB. Moreover, 5-HT2B receptor antagonists diminished TGF-beta1 induced collagen synthesis of RV cardiac fibroblasts in vitro. Conclusion. 5-HT2B receptor antagonists reduce collagen deposition, thereby inhibiting right ventricular fibrosis. Chronic treatment prevented the development and progression of pressure overload-induced RVF in mice. Thus, 5-HT2B receptor antagonists represent a valuable novel therapeutic approach for RVF