Prevalence of Age Related Macular Degeneration in the portuguese population and associated risk factors. The contribution of the Epidemiologic Study of Mira and Lousã

Tese de doutoramento em Ciências da Saúde, na especialidade de Medicina, apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de CoimbraA degenerescência macular da idade (DMI) é considerada hoje como a terceira principal causa de cegueira no mundo e a que ocupa o primeiro lugar nos países desenvolvidos, considerando a população com idade igual ou superior a 55 anos. A par destas evidências, o envelhecimento global da população mundial coloca-a numa posição de primordial importância como problema de saúde pública. Os sinais fundoscópicos clínicos da doença precoce são a presença de drusen, associados ou não à presença de alterações pigmentares, constituindo estes sinais importantes marcadores de progressão para as formas tardias da doença. A DMI tardia é a forma responsável pela perda grave e irreversível de visão e inclui dois tipos morfologicamente distintos: a DMI neovascular (DMI-NV) e a atrofia geográfica (AG). A primeira representa cerca de 2/3 dos casos de DMI avançada e é responsável por 90% dos casos de cegueira relacionados com esta patologia. O recurso a agentes anti-fator do crescimento endotelial vascular revolucionou o tratamento da DMI-NV, permitindo controlar a evolução da doença em mais de 90% dos casos. Considerando a importância do diagnóstico precoce dos indivíduos em risco de desenvolvimento da DMI tardia, têm sido identificados múltiplos fatores de risco para a DMI, incluindo os oculares, genéticos, demográficos, nutricionais, ambientais e os relacionados com hábitos pessoais e estilos de vida. Porém, quer a evidência, quer a força de associação estimadas entre doença e fator de risco são muitas vezes inconsistentes. Até ao momento da realização do estudo que suporta esta tese, o Coimbra Eye Study, não existiam dados relativos a estimativas de prevalência da DMI na população portuguesa. Assim, o principal objetivo deste estudo consistiu em obter essa estimativa, e os objetivos secundários em avaliar os fatores de risco associados, assim como estabelecer a análise comparativa das taxas de prevalência e fatores de risco implicados, em duas subpopulações do centro de Portugal, com localização geográfica diferente e potencialmente com hábitos e estilos de vida também diferentes. A primeira estimativa de prevalência de DMI, ajustada ao sexo e idade, foi obtida numa população costeira do centro do país. Dos 4341 indivíduos contactados foram incluídos 3000 e, destes, 2975 foram incluídos na análise final. A prevalência de DMI precoce e tardia, ajustada ao sexo e idade foi de 6,99% e 0,67%, respetivamente. Os resultados primordiais revelaram uma prevalência das formas tardias de DMI inferior ao previamente reportado em outros estudos internacionais DMI-NV – 0,44% (95% CI: 0,23-0,75); AG – 0,27% (95% CI: 0,12-0,53). Tendo como principal objetivo obter uma estimativa de prevalência para a DMI numa amostra populacional mais ampla, incluímos, neste estudo, uma segunda população oriunda Sumário 12 do interior centro do país. Neste subgrupo populacional, dos 4999 indivíduos contactados, foram incluídos 3023, e 3021 submetidos à análise final. A estimativa de prevalência para a DMI precoce e tardia, foi, para esta subpopulação, de 15,39% e 1,29% respetivamente. Considerando a análise global dos dados obtidos e a população portuguesa com 55 anos ou mais, os resultados deste estudo revelaram que 12,48% (95% CI: 11,61-13,33) da população apresentavam sinais de alguma forma de DMI, e que 1,16% destes casos (95% CI: 0,85-1,46) detinham uma das formas tardias da doença. A DMI-NV e a AG foram, respetivamente, encontradas em 0,55% (95% CI: 0,36-0,75) e 0,61% (95% CI: 0,37-0,84) dos casos de DMI avançada. Previsivelmente, e ajustando para os potenciais confundidores, a prevalência de DMI aumentou de forma significativa com a idade, quer para a forma precoce (OR=1,35; 95% CI: 1,23-1,99; p<0,001), quer para a tardia (OR=3,01; 95% CI: 2,22-4,08; p<0,001). A análise multivariada da coorte revelou que, para além da idade, a localização geográfica da população em estudo consistiu numa variável significativa e independente associada às formas tardia (OR=2,06; 95% CI: 1,07-3,95; p=0,029) e precoce (OR=2,57; 95% CI: 2,12-3,12; p<0,001) de DMI. A comparação das estimativas de prevalência entre as duas populações analisadas revelou valores significativamente superiores para a população do interior, no que concerne às formas precoce (6,99% versus 15,39%, respetivamente para a população costeira e do interior; p<0,001) e tardia (0,67% versus 1,29%, respetivamente para as duas subpopulações; p<0,001) desta patologia. Considerando que a localização geográfica da população em estudo foi objetivada como variável preditiva associada às formas tardia e precoce de DMI, podemos admitir que esta variável represente uma medida de perfis comportamentais e dos hábitos de vida, incluindo diferentes padrões dietéticos e genéticos que o presente estudo não permitiu avaliar. Atualmente, e tendo em consideração a relevância dos padrões alimentares e dos estilos de vida como fatores de risco ou protetores no desenvolvimento e progressão da DMI, encontra-se em curso um estudo, no qual se pretende avaliar os hábitos alimentares e os estilos de vida das duas subpopulações estudadas e a sua potencial influência nas já objetivadas estimativas de prevalência para a DMI. O papel de fatores de risco nutricionais e associados ao estilo de vida na génese da DMI foi analisado numa extensão do presente estudo, conduzida na população da Lousã e que incluiu 449 participantes com sinais fundoscópicos de DMI precoce e 434 sem sinais da doença. Os resultados desta análise sugeriram que a prática de exercício físico pode ter um papel protetor na DMI (OR=0,69; CI 95%: 0,51-0,93; p=0,018) e que a alta adesão à dieta Mediterrânica poderá ter, também, um papel protetor marginalmente significativo (OR=0,64; CI 95%: 0,41-1,01; p=0,057). A análise por grupos alimentares e por micronutrientes revelou que o elevado consumo de fruta, cafeína, fibras, betacarotenos, vitamina E e C constituía um fator protetor no desenvolvimento desta patologia.Age-related macular degeneration (AMD) is considered to be the third major cause of blindness in the world and it is first in rank in the developed countries when it comes to the population of 55 years of age or older. Furthermore, the overall aging of the world population puts it in a position of primary importance as a public health problem. Clinical funduscopic early disease signs are the presence of drusen with or without retinal pigment alterations, which are important markers of progression for late forms of the disease. Late AMD is responsible for severe and irreversible vision loss and it includes two morphologically distinct types: neovascular age-related macular degeneration (NV-AMD) and geographic atrophy (GA). The former accounts for about two thirds of the cases of late AMD and it is responsible for 90% of blindness cases related to this pathology. The use of anti- vascular endothelial growth factor drugs has revolutionized the treatment of NV-AMD inasmuch as they have been able to prevent the evolution of the disease in more than 90% of cases. The early diagnosis of individuals at risk of developing late AMD is of paramount importance. Multiple risk factors for AMD, which go beyond the ocular signs, have been taken into consideration. Thus, risk factors that have to do with genetics, demography, nutrition, the environment as well as personal habits and lifestyles have become important study areas. However, the evidence and the estimated association between disease and risk factors are sometimes inconsistent. There was no data available regarding the prevalence rates of AMD among the Portuguese population before the study underlying the present thesis. Therefore, the main objective of this study has consisted of gathering significant information on those rates; as secondary objectives, one aimed at assessing risk factors associated with the disease, as well as doing a comparative analysis on prevalence rates and risk factors in two subpopulations of central Portugal, with different geographical location and with potentially different lifestyles. The first estimate of AMD prevalence, adjusted for sex and age, was obtained in the coastal population from the centre of the country. Of the 4341 individuals that were contacted, 3000 were included and of these, 2975 were incorporated in the final analysis. The prevalence of early and late AMD, adjusted for sex and age, was 6,99% and 0,67%, respectively. The primary results revealed a prevalence of late stage AMD lower than previously reported in other international studies [NV-AMD – 0,44% (95% CI: 0,23 to 0,75); AG – 0,27% (95% CI: 0,12 to 0,53)]. Bearing in mind the main objective to estimate, sex and age adjusted prevalence for early and late AMD, in a broader population sample, we have included in this study a second Summary 14 population coming from the inner centre of the country. In this population subgroup, of the 4999 individuals contacted, 3023 were included, of which 3021 were submitted to final analysis. The estimated prevalence of early and late stage AMD, for this subpopulation, was of 15,39% and 1,29%, respectively. Considering the overall analysis of the gathered data and the Portuguese population aged 55 or older, the results of this study revealed that in 12,48% (95% CI: 11,61 to 13,33) of the total population, signs of some form of AMD were found, and also that 1,16% of these cases (95% CI: 0,85 to 1,46) showed one of the late stages of the disease. The NV-AMD and the GA were found, respectively, in 0,55% (95% CI: 0,36 to 0,75) and 0,61% (95% CI: 0,37 to 0,84) of the cases of late AMD. Unsurprisingly, and adjusting for major confounding factors, the prevalence of AMD increased significantly with age both for the early (OR=1,35; 95% CI: 1,23 to 1,99; p<0,001), and the late stage (OR=3,01; 95% CI: 2,22 to 4,08; p<0,001) of the disease. Multivariate cohort analysis revealed that, in addition to age, the geographical location of the study population proved to be an independent and significant variable associated with the late stage (OR=2,06; 95% CI: 1,07 to 3,95; p=0,029) and the early stage (OR=2,57; 95% CI: 2,12 to 3,12; p<0,001) of AMD. The comparison of prevalence estimates between the two populations revealed significantly higher values for the population of the interior, in what concerns both early and late stages of this pathological condition (6,99% versus 15,39; 0,67% versus 1,29%, respectively, p<0,001). Considering that geographic location of the study population was objectified as a predictor variable associated with late and early stages of AMD, we can assume that this variable may represent a measure of behavioural profiles and lifestyle habits, including different eating and genetic patterns, which were not possible to be assessed by the present study. At the moment, and taking into account the relevance of eating habits and lifestyles either as risk or protective factors in the development and progression of AMD, a study is taking place, which is intended to evaluate the eating habits and lifestyles of the two subpopulations studied, and their likely influence on the already objectified prevalence estimates for AMD. The role of nutritional and lifestyle risk factors associated with the development of AMD was taken into account in an extension of the present study held in the population of Lousã, which included 449 participants with fundoscopic signs of early AMD and 434 who didn’t present any signs of the disease. The analized results suggested that physical exercise could have a protective role against AMD (OR=0,69; 95% CI: 0,51 to 0,93; p=0,018). Furthermore, eating habits agreeing with the Mediterranean diet may also have a marginally significant protective role (OR=0,64; 95% CI: 0,41 to 1,01; p=0,057). The analysis of food groups and micronutrients revealed that the high consumption of fruit, caffeine, fibre, beta-carotene, vitamins E and C constitute a protective factor against the development of this clinical condition