Исследование in silico взаимодействия производных 2’-{[(e)-андрост-5-ен-17-илиден]-метил}оксазолинов с андрогеновым рецептором

The ability of novel oxazolinyl derivatives of pregna-5,17(20)-diene to interact with the androgen receptor (AR) was investigated using molecular modelling methods. Six new derivatives differed in oxazolinyl radicals in 17 position were used. It was shown that all compounds were able to docked in the ligand-binding domain of AR only when the AR helix-12 was removed. It is suggested that these compounds have antagonistic properties. Results of docking and simulation of molecular dynamics with estimation of binding energy allow to predict that two compounds can be effective AR antagonists.Методами молекулярного моделирования оценена способность новых азотсодержащих стероидных производных 2’-{[(E)-андрост-5-ен-17-илиден]-метил}оксазолинов взаимодействовать с андрогенным рецептором. Исследованы 6 оксазолиновых производных 17(20)Е-прегна-5,17(20)-диена, различающихся структурой гетероцикла. Показано, что все соединения способны связываться с андрогенным рецептором только в случае, когда из структуры рецептора была удалена 12 спираль. Это позволяет предполагать, что данные лиганды должны проявлять антагонистические свойства. Результаты докинга и молекулярной динамики с оценкой энергии связывания лигандов позволили предположить, что два из исследованных соединений могут быть эффективными антагонистами андрогенного рецептора

Влияние связывания гелданамицина с HSP90 на сайт фосфорилирования THR90

Prostate cancer is hormone-dependent and the androgen receptor (AR) is involved in its development. AR is a transcription factor that is activated by ligand binding, result in its translocation into the nucleus, where it initiates gene transcription. In an inactive state in cytoplasm AR exists as a complex with heat shock protein 90 (HSP90) and some other proteins. When the agonist binds, a conformational change in AR occurs, resulting in HSP90 and other chaperones dissociating. Recently it has been shown that for the dissociation of the HSP90-AR complex and the translocation of the latter into the nucleus, phosphorylation of the Thr-90 residue of the N-terminal domain of HSP90 is necessary. In this work, the effect of the HSP90 inhibitor, geldanamycin, interacting with the ATP-binding site, on the Thr90 phosphorylation site was investigated by molecular modeling methods. It has been shown that inhibitor binding slightly affects the size and mobility of cavity around Thr90. It is suggested that inhibitor binding to HSP90 does not result in changing the protein structure and does not influence on protein phosphorylation, and partially explains low effectiveness of such type of drugs in the therapy of prostate cancer.Рак предстательной железы (РПЖ) является гормон-зависимым, в его развитии активно участвует андрогеновый рецептор (AR), выполняющий роль фактора транскрипции. В неактивном состоянии в цитозоле AR находится в комплексе с белком теплового шока HSP90 и рядом других белков. Взаимодействие с агонистом приводит к конформационным изменениям в AR, в результате чего комплекс AR с шаперонами распадается и AR транспортируется в ядро. Недавно было обнаружено, что для диссоциации комплекса шаперона HSP90 и AR необходимо фосфорилирование остатка Thr-90 N-концевого домена HSP90. В данной работе методами молекулярного моделирования исследовано влияние ингибитора HSP90 гелданамицина, взаимодействующего с АТР-связывающим сайтом, на сайт фосфорилирования Thr90. Было показано, что связывание ингибитора не сильно влияет на размер и подвижность аминокислотных остатков полости около Thr90. Предполагается, что связывание ингибитора с HSP90 не приводит к изменению структуры белка и не может влиять на его фосфорилирование, что отчасти может объяснить невысокую эффективность такого типа препаратов в химиотерапии РПЖ