Review of bioequivalence studies of cholecalciferol drugs

The aim of this article is to offer recommendations on the development of a design for bioequivalence studies of endogenous drugs, using cholecalciferol as an exampl

Актуальные вопросы планирования исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном

In order to be registered, generic drugs with a narrow therapeutic range have to undergo bioequivalence or therapeutic equivalence studies. In most cases, comparative pharmacokinetic studies and demonstration of bioequivalence between the test and the reference products are sufficient for this group of drugs. However, there is no established official definition in Russia for the group of drugs that are regarded as having a narrow therapeutic range. Evaluation of bioequivalence of such drugs has to be performed providing for narrower confidence intervals, which entails certain problems at the stage of bioequivalence study planning. Finding solutions to the problems stated above is of great importance. The aim of the study was to develop approaches to planning bioequivalence studies of drugs with a narrow therapeutic range. Materials and methods: the paper analyses the results of 33 bioequivalence studies of drugs with a narrow therapeutic range, in which Cmax, AUC0-t, and tmax were calculated. Intra-individual variation and weighted mean intra-individual variation of Cmax and AUC0-t were estimated in the study. Statistical processing was performed using IBM SSPS Statistics v.25. and Microsoft Office Excel 2016. Results: the paper summarises criteria for categorising drugs as having a narrow therapeutic range and describes general requirements for assessing their bioequivalence. A number of bioequivalence studies of generic valproic acid, carbamazepine, levothyroxine, tacrolimus, and cyclosporine products which meet the criteria for drugs with a narrow therapeutic range, were analysed retrospectively. The data on their pharmacokinetics and intra-individual variation were calculated. It also summarises requirements for bioequivalence evaluation of drugs with a narrow therapeutic range. The paper gives product-specific recommendations for performing bioequivalence studies. Conclusion: the study helped to formulate approaches to the planning of bioequivalence studies of generic drugs with a narrow therapeutic range using the examples of valproic acid, carbamazepine, levothyroxine, tacrolimus, and cyclosporine.Регистрация воспроизведенных лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном требует п ведения исследований биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности. В большинстве случаев для данной категории препаратов возможно провести сравнительные фармакокинетические исследования и оценить биоэквивалентность в сравнении с соответствующими референтными препаратами. Однако в настоящее время в России нет четкого нормативного определения, какие лекарственные препараты следует отнести к препаратам с узким терапевтическим диапазоном. Оценка биоэквивалентности таких препаратов должна проводиться с учетом сужения границ доверительных интервалов, что вызывает определенные трудности при планировании исследований биоэквивалентности. Актуальным является поиск решения указанных проблем. Цель работы: разработка подходов к планированию исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Материалы и методы: в качестве материалов исследования использованы результаты 33 исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном, для которых проводился расчет параметров Cmax , AUC0-t и tmax . Оценены значения внутрииндивидуальной вариабельности и взвешенной средней внутрииндивидуальной вариабельности параметров Cmax , AUC0-t. Статистическую обработку проводили с помощью программ IBM SSPS Statistics 25.0 и Microsoft Office Excel 2016. Результаты: описаны критерии отнесения препаратов к лекарствам с узким терапевтическим диапазоном и общие требования к оценке их биоэквивалентности. Проведен ретроспективный анализ исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина, которые соответствуют критериям отнесения к препаратам с узким терапевтическим диапазоном. Ретроспективно рассчитаны данные по их фармакокинетике и внутрииндивидуальной вариабельности. Приведены требования к изучению биоэквивалентности лекарственных средств с учетом их принадлежности к препаратам с узким терапевтическим диапазоном. Даны «препарат-специфичные» рекомендации к проведению исследований биоэквивалентности. Выводы: разработаны подходы к планированию исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов с узким терапевтическим диапазоном на примере препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепина, левотироксина, такролимуса, циклоспорина

INFLUENCE OF SEX DIFFERENCES ON PHARMACOKINETICS OF DRUGS WITHIN THE FRAMEWORK OF BIOEQUIVALENCE STUDIES OF GENERIC MEDICINAL PRODUCTS

Background. Evidence of the effect of sex on the pharmacokinetics of drugs and, accordingly, on the clinical response is significantly accumulated, because of a growing number of clinical studies of the early development of original drugs, which include female subjects. The number of bioequivalence studies of replicated drugs involving both sexes is also growing. Of particular importance for the bioavailability of oral medications are differences in the anatomy and physiology of the digestive system. Along with this factor, the differences may be due to the dosage form of the reproduced drug, which may differ from that of the reference (original). The aim of the study was to identify the effect of sex differences on the pharmacokinetics of drugs and to propose an algorithm for assessing their detection. Materials and methods. The article presents a general analysis of the works devoted to the pharmacokinetics of medicines in men and women and includes literature data. Results. The main factors influencing the pharmacokinetics of drugs (absorption, distribution, metabolism, excretion) are identified. Examples of medicinal products for which differences in pharmacokinetics in men and women are revealed are given. The article describes the main international requirements for conducting clinical trials and bioequivalence studies with regard to the choice of gender of subjects and their number to be included in the clinical study. It is suggested that there is a need to further study of the effect of sex differences on bioequivalence results in carrying out relevant studies. Conclusion. An algorithm for estimating the detection of sex differences and their effect on the results of bioequivalence studies of generic drugs is proposed

Экспертные подходы к оценке биоэквивалентности препаратов лозартана.

Angiotensin II receptor antagonists (ARAs) are one of the most promising classes of antihypertensive drugs. They are most widely represented on the Russian market by losartan drugs which total 24 items. Therefore, it is crucial to analyse the factors that may affect the results of comparison of generic and reference losartan drugs.The aim of the study was to perform a retrospective analysis of bioequivalence studies of generic losartan drugs in order to develop approaches to expert evaluation of research protocols and reports.Materials and methods: the retrospective analysis covered the results of 27 bioequivalence studies of losartan and included the calculation of the pharmacokinetic parameters Cmax and AUC0-t, their intra-individual variability, and the weighted average of intra-individual variability. The calculations were made for the pooled population of men and women, as well as separately for each gender.Results: the data obtained indicate borderline high variability of losartan in bioequivalence studies (for Cmax in 50 % of the studies). It was demonstrated that losartan drugs may have different pharmacokinetics in men and women in terms of Cmax and AUC0-t. The retrospective analysis of the data made it possible to formulate relevant expert approaches to evaluation of protocols and reports of bioequivalence studies of losartan drugs.Conclusions: Bioequivalence of losartan should be evaluated in three- or four-period, double crossover, two-sequence replicate design studies. The study has to determine the pharmacokinetic parameters of the starting compound and its active metabolite; the period of determination of analytes should be at least 36 hours; the washout period of 7 days is sufficient; blood sampling should be more frequent during the first hour after administration for losartan and during the first 3–4 hours for the metabolite. When determining the sample size, the weighted average of the coefficient of intra-individual variability of Cmax of losartan (33 %) should be taken into account. The bioequivalence margins for Cmax can be scaled up.Одной из перспективных групп антигипертензивных препаратов являются антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II). Из них на рынке Российской Федерации наиболее широко представлены препараты лозартана – 24 наименования. Актуальным является изучение факторов, которые могут оказать влияние на результаты сравнения воспроизведенного и референтного препаратов лозартана.Цель работы: проведение ретроспективного анализа исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов лозартана для разработки подходов к экспертной оценке протоколов и отчетов исследований.Материалы и методы: в рамках ретроспективного анализа результатов 27 исследований биоэквивалентности лозартана проводился расчет фармакокинетических параметров Cmax, AUC0-t, значений их внутрииндивидуальной вариабельности и взвешенной средней внутрииндивидуальной вариабельности. Расчеты выполнялись для объединенной популяции – мужчин и женщин, а также раздельно для каждого пола.Результаты: полученные данные свидетельствуют о пограничной высокой вариабельности лозартана в исследованиях биоэквивалентности (для параметра Cmax в 50% исследований). Показано, что препараты лозартана у мужчин и женщин могут иметь различия в фармакокинетике Cmax и AUC0-t. Ретроспективный анализ данных позволил сформулировать актуальные экспертные подходы к оценке протоколов и отчетов исследований биоэквивалентности препаратов лозартана.Выводы: оценивать биоэквивалентность лозартана следует в исследованиях с повторным дизайном в трех или четырех периодах, с двумя перекрестами, с двумя последовательностями приема препаратов. Необходимо определять фармакокинетические параметры исходного соединения и его активного метаболита; длительность определения аналитов должна быть не менее 36 ч; достаточный период отмывки составляет 7 сут; схема забора крови должна быть более частой в диапазоне времени около 1 ч для лозартана и около 3–4 ч для метаболита. При определении размера выборки следует ориентироваться на взвешенную среднюю значений коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности Cmax лозартана (33%). Границы признания биоэквивалентности могут быть масштабированы для Cmax

Регуляторные требования Европейского агентства по лекарственным средствам к оценке биоэквивалентности препаратов с модифицированным высвобождением

There are no specific requirements and recommendations in the Russian Federation for evaluation of bioequivalence of modified-release medicinal products. Until recently, modified-release products were regulated in a similar manner as immediate-release products, which is unacceptable considering the active ingredient release profile and its pharmacokinetics. The modified release characteristics require a more complex approach to the assessment of equivalence of generic medicines as compared with the reference product. The number of parameters to be assessed and the scope of testing depend on many factors (release mechanism, specific features of the dosage form, linearity of pharmacokinetics, potential for ingredient accumulation, dependence on food intake, dose-dumping effects, and the number of dosage strengths to be registered). The aim of this paper was to develop recommendations for the national procedure of modified-release products authorisation based on the analysis of international regulatory experience in this field. The paper reviews the current European Medicines Agency (EMA) guidelines on evaluation of bioequivalence of generic modified-release dosage forms for oral use that were taken as a basis for the development of Eurasian Economic Union regulations on bioequivalence assessment. The analysis of the above-mentioned documents made it possible to develop recommendations for the national procedure of modified-release products authorisation. In the case of modified-release products for oral use it is recommended to perform bioequivalence studies by comparing the test product with the reference product. The authors developed a procedural algorithm for bioequivalence studies of modified-release medicinal products.В Российской Федерации отсутствуют национальные требования и рекомендации к оценке биоэквивалентности препаратов с модифицированным высвобождением. До последнего времени к препаратам с модифицированным высвобождением предъявлялись требования, аналогичные для препаратов с немедленным высвобождением, что является некорректным с учетом особенностей высвобождения действующего вещества из лекарственной формы и его фармакокинетики. Измененные параметры высвобождения действующего вещества требуют более сложного подхода к оценке эквивалентности воспроизведенных препаратов по отношению к референтным препаратам. Перечень параметров, требующих оценки, и количество исследований зависят от множества факторов (механизм высвобождения, особенности формы дозирования, линейность фармакокинетики, возможность кумуляции вещества, зависимость от приема пищи, эффекты сброса дозы, количество планируемых к регистрации дозировок). Целью работы являлась разработка рекомендаций для национальной процедуры регистрации лекарственных средств с модифицированным высвобождением на основании изучения международного регуляторного опыта в этой сфере. В статье рассмотрены положения актуальных руководств Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) по оценке биоэквивалентности воспроизведенных препаратов в лекарственных формах с модифицированным высвобождением для приема внутрь, взятых за основу при разработке нормативных руководств к проведению исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе. На основании вышеуказанных документов сформулированы рекомендации для национальной процедуры регистрации препаратов с модифицированным высвобождением. В отношении препаратов с модифицированным высвобождением для приема внутрь рекомендуется проведение исследований биоэквивалентности путем сравнения исследуемого и референтного препаратов. Разработан процедурный алгоритм исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением

ПРИНЦИПЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ В РАМКАХ АКТУАЛЬНЫХ РЕГУЛЯТОРНЫХ ТРЕБОВАНИЙ И НОРМАТИВНО-ПРАВОВЫХ АКТОВ

The article analyses regulatory documents and requirements for statistical principles of planning and evaluation of results of bioequivalence studies. It describes current statistical approaches to bioequivalence evaluation and relevant recommendations for the planning of studies of conventional medicinal products, medicinal products with a narrow therapeutic range, and analogues of endogenous compounds. The article analyses such statistical approaches as average Bioequivalence (ABE), Average Bioequivalence with Expanding Limits (ABEL), Reference-Scaled Average Bioequivalence (RSABE). It describes specific aspects of statistical analysis of insufficiently studied medicinal products. The article also describes acceptable algorithms of planning and performing two-stage bioequivalence study designs, since such studies call for multiple testing of the bioequivalence hypothesis which leads to an increased probability of type i error (consumer risk). The article offers recommendations for the choice of statistical approaches and describes some aspects of statistical analysis methods depending on the design of the study and the type of generic medicines.Проведен анализ нормативных документов и регуляторных требований к статистическим принципам планирования и оценки результатов исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. Описаны существующие в настоящее время актуальные статистические подходы к оценке биоэквивалентности и соответствующие рекомендации к планированию исследований лекарственных препаратов, в том числе, высоковариабельных препаратов, препаратов с узким терапевтическим диапазоном и препаратов — аналогов эндогенных соединений. В статье рассмотрены такие статистические подходы, как биоэквивалентность в среднем (average Bioequivalence (ABE)), биоэквивалентность в среднем с расширением границ признания (Average Bioequivalence with Expanding Limits (ABEL)), биоэквивалентность в среднем с масштабированием границ (Reference-Scaled Average Bioequivalence (RSABE)). Изложены особенности статистического анализа в отношении малоизученных лекарственных препаратов. Описаны приемлемые с регуляторной точки зрения алгоритмы планирования и проведения двухэтапных дизайнов исследований биоэквивалентности, так как в подобных исследованиях присутствует необходимость множественного тестирования гипотезы биоэквивалентности, что приводит к повышению вероятности ошибки первого рода (риска потребителя). Сформулированы рекомендации по выбору статистических подходов и описаны некоторые особенности статистических методов анализа в зависимости от дизайна исследования и типа воспроизведенного лекарственного средства

ЭКСПЕРТНЫЕ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, ЯВЛЯЮЩИХСЯ АНАЛОГАМИ ЭНДОГЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ, В РАМКАХ РОССИЙСКОГО ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВА И МЕЖДУНАРОДНОГО ПРАВА

The article demonstrates that bioequivalence studies of generic drugs whose active substances are analogues of endogenous compounds found in the human body in natural concentrations present a major challenge as compared to other products and call for a specific regulatory approach. In the absence of available scientific data demonstrating that the product intake can increase the general concentration of the endogenous compound, conducting bioequivalence studies can be economically impractical in contrast to a standard comparative clinical trial, because first it would be necessary to demonstrate a significant increase in the compound concentration in blood plasma. The article analyses Russian legislation and international law with respect to evaluation of medicinal products that are analogues of endogenous compounds, i.e. vitamins, hormones, enzymes, amino acids and salts. It was demonstrated that correction for endogenous compound concentration in blood plasma and control of its dietary intake are required in order to obtain accurate bioequivalence results. The article summarises the experience gained at the FSBI «SCEEMP» of the Ministry of Health of the Russian Federation with respect to evaluation of medicines that are analogues of endogenous compounds, and outlines the most frequent mistakes in testing protocols. It substantiates the need for an individual approach tailored for each particular product, since there is no single solution to the problem of background concentration of endogenous compounds. The authors of the article developed some key solutions that can help minimize the impact of background concentrations of test samples on the results of bioequivalence assessment. Based on the results of the analysis performed and accumulated experience the authors of the article suggested some ways to resolve the problem.Показано, что исследование биоэквивалентности воспроизведенных препаратов, действующие вещества которых эквивалентны эндогенным соединениям, присутствующим в организме человека в фоновых концентрациях, является сложной задачей и требует особого регуляторного подхода по сравнению с другими препаратами. При отсутствии общедоступных научных данных в отношении того, что прием препарата может повышать общее содержание эндогенного вещества, проведение исследования биоэквивалентности может стать экономически нецелесообразным   в сравнении со стандартным сравнительным клиническим исследованием, так как потребуется сначала подтвердить значимость повышения его концентрации в плазме крови. Проанализированы требования российского законодательства и международного права к оценке лекарственных препаратов, являющихся аналогами эндогенных соединений, таких как витамины, гормоны, ферменты, аминокислоты, соли. Показано, что для получения объективных результатов исследования биоэквивалентности необходимо проводить коррекцию на эндогенную концентрацию вещества в плазме крови и контроль его поступления с пищей. Обобщен опыт проведения экспертизы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России в отношении препаратов — аналогов эндогенных соединений. Выявлены наиболее частые ошибки при подготовке протоколов исследований. Обоснована необходимость индивидуального подхода для каждого конкретного препарата, так как эталонного решения проблемы фонового содержания эндогенных соединений не существует. Выработаны некоторые ключевые положения, которые помогут минимизировать влияние фоновых концентраций исследуемых веществ в организме на результаты оценки биоэквивалентности. Определены основные пути для разрешения проблем, сформулированных на основании проведенного анализа и опыта экспертизы

Высоковариабельные лекарственные препараты - особенности исследования биоэквивалентности

At present a specific group of medicines - highly variable medicines - is distinguished based on intraindividual variability data (CVintra > 30%). It is quite difficult to confirm therapeutic equivalence of highly variable medicines by pharmacokinetic bioequivalence studies, and quite a large number of subjects need to be included into the study in order to confirm bioequivalence within standard limits of 80-125%. Variability may be caused by many factors which include physiological and pathophysiological differences in absorption and metabolism processes; factors associated with properties of the active substance and factors associated with the finished product. In general factors impacting variability in bioequivalence studies could be divided into controllable and uncontrollable. The influence of controllable factors can be neutralized by proper performance of the bioequivalence study or proper development of the finished product. The influence of uncontrollable factors cannot be neutralized, and due to these factors medicines can be recognized as highly variable. This article provides a definition of a highly variable medicine, describes reasons for high variability and outlines current regulatory recommendations for and approaches to studying bioequivalence of highly variable medicines, proposes recommendations for designing such studies.В настоящее время относительно значений внутрииндивидуальной вариабельности (CVintra более 30%) выделяют особую группу лекарственных препаратов - высоковариабельные лекарственные препараты. Высоковариабельные лекарственные препараты вызывают определенные затруднения при подтверждении терапевтической эквивалентности путем проведения фармакокинетических исследований биоэквивалентности и требуют включения относительно большого числа субъектов исследования для подтверждения биоэквивалентности в стандартных границах 80-125%. Вариабельность может быть обусловлена многими факторами, которые включают физиологические и патофизиологические различия в процессах абсорбции и метаболизма; факторы, ассоциированные со свойствами действующего, и факторы, ассоциированные с готовой лекарственной формой. В целом факторы, влияющие на вариабельность в исследованиях биоэквивалентности, можно разделить на контролируемые и неконтролируемые. Влияние контролируемых факторов можно исключить надлежащим проведением исследования биоэквивалентности или надлежащей разработкой готового лекарственного препарата. Исключить влияние неконтролируемых факторов не представляется возможным, именно они и являются причиной отнесения лекарственных препаратов к высоковариабельным. В статье представлено определение высоковариабельного препарата, отражены причины высокой вариабельности, описаны существующие в настоящее время регуляторные рекомендации и подходы к изучению биоэквивалентности высоковариабельных лекарственных препаратов, сформулированы рекомендации в отношении дизайна исследований таких препаратов

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗРАБОТКИ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ

The article reviews literature data on development and clinical use of biomedical cell products (BCPs) — a new class of medicines which could be approved for distribution and use only after their specific activity and safety have been thoroughly examined at the stage of experimental research. The article describes main characteristics of BCPs approved in the Russian Federation, as well as specific aspects of their formulation and use. It analyses the main stages of preclinical studies (requirements for animal models, testing of general toxicity, immunogenicity, oncogenicity, tumorigenicity, etc.) that do not cover medicine quality evaluation. The article also dwells upon requirements for the clinical stage of BCPs development. It was shown that the choice of clinically relevant efficacy and safety endpoints could be substantiated by respective preclinical data and accumulated experience of the clinical use of medicines for a particular condition.Проведен обзор данных литературы, посвященных разработке и внедрению в клиническую практику биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) — нового класса препаратов, реализация и применение которых возможны при условии подробного изучения их специфической активности и безопасности на этапе экспериментальных исследований. Представлена характеристика основных типов БМКП, разрешенных в Российской Федерации, особенности их состава и практического применения. Проанализированы основные этапы проведения доклинических исследований БМКП (требования к моделям животных, исследование общей токсичности, иммуногенности, онкогенности, туморогенности и др.), не включающие оценку качества препарата. Рассмотрены требования, предъявляемые к клиническому этапу разработки БМКП. Отмечено, что для обоснования выбора клинически значимых конечных точек оценки эффективности и безопасности БМКП могут применяться данные соответствующих доклинических исследований препаратов, а также накопленный опыт клинического применения для изучаемой патологии

Relevant Issues of Planning Bioequivalence Studies of Drugs with a Narrow Therapeutic Range

In order to be registered, generic drugs with a narrow therapeutic range have to undergo bioequivalence or therapeutic equivalence studies. In most cases, comparative pharmacokinetic studies and demonstration of bioequivalence between the test and the reference products are sufficient for this group of drugs. However, there is no established official definition in Russia for the group of drugs that are regarded as having a narrow therapeutic range. Evaluation of bioequivalence of such drugs has to be performed providing for narrower confidence intervals, which entails certain problems at the stage of bioequivalence study planning. Finding solutions to the problems stated above is of great importance. The aim of the study was to develop approaches to planning bioequivalence studies of drugs with a narrow therapeutic range. Materials and methods: the paper analyses the results of 33 bioequivalence studies of drugs with a narrow therapeutic range, in which Cmax, AUC0-t, and tmax were calculated. Intra-individual variation and weighted mean intra-individual variation of Cmax and AUC0-t were estimated in the study. Statistical processing was performed using IBM SSPS Statistics v.25. and Microsoft Office Excel 2016. Results: the paper summarises criteria for categorising drugs as having a narrow therapeutic range and describes general requirements for assessing their bioequivalence. A number of bioequivalence studies of generic valproic acid, carbamazepine, levothyroxine, tacrolimus, and cyclosporine products which meet the criteria for drugs with a narrow therapeutic range, were analysed retrospectively. The data on their pharmacokinetics and intra-individual variation were calculated. It also summarises requirements for bioequivalence evaluation of drugs with a narrow therapeutic range. The paper gives product-specific recommendations for performing bioequivalence studies. Conclusion: the study helped to formulate approaches to the planning of bioequivalence studies of generic drugs with a narrow therapeutic range using the examples of valproic acid, carbamazepine, levothyroxine, tacrolimus, and cyclosporine