Proceedings of the 38th International Symposium on Multiparticle Dynamics (ISMD08)

Proceedings of ISMD08Comment: Edited by: J. Bartels, K. Borras, G. Gustafson, H. Jung, K. Kutak, S. Levonian, and J. Mnic

Influence of the Method of Hydrogen Atoms Incorporation into the Target Protein on the Protein-Ligand Binding Energy

Preparation of the target-protein, particularly the protein protonation method can affect considerably the spatial arrangement of the attached hydrogen atoms and the charge state of individual molecular groups in amino acid residues. This means that the calculated protein-ligand binding energies can vary signicantly depending on the method of the protein preparation, and it also can lead to the dierent docked positions of the ligand in the case of docking (positioning of the ligand in the protein active site). This work investigates the eect of the hydrogen atoms arrangement method in the targetprotein on the protein-ligand binding energy. All hydrogen atoms of target-protein are xed or movable. The comparison of the protein-ligand binding energies obtained for the test set of target-proteins prepared using six dierent programs is performed and it is shown that the protein-ligand binding energy depends signicantly on the method of hydrogen atoms incorporation, and dierences can reach 100 kcal/mol. It is also shown that taking into account solvent in the frame of one of the two continuum implicit models smooths out these dierences, but they are still about 10 − 20 kcal/mol. Moreover, we carried out the docking of the crystallized (native) ligands from the protein-ligand complexes using the SOL program and showed that the dierent methods of the hydrogen atoms addition to the protein can give signicantly dierent results both for the positioning of the native ligand and for its protein-ligand binding energyВыбор метода подготовки белка-мишени, в частности, метод протонирования белка, может значительно повлиять как на пространственное расположение добавленных атомов водорода, так и на зарядовые состояния отдельных молекулярных групп аминокислотных остатков. Это означает, что при вычислении энергии связывания белка и лиганда различные способы подготовки белка-мишени могут привести к существенно разным значениям энергий связывания, а в случае докинга (позиционирования лиганда в активном центре белка) - к различным положениям лиганда в активном центре. В данной работе было проведено исследование влияния способа расстановки атомов водорода в белке-мишени на энергию связывания белок-лиганд. При этом исследовались случаи, когда все атомы водорода белка-мишени были зафиксированы или подвижны. В результате для тестового набора белков-мишеней, приготовленных шестью различными программами, показано, что энергия связывания белок-лиганд может существенно зависеть от способа добавления атомов водорода, и различия могут достигать 100 ккал/моль. Показано также, что учет растворителя в одной из двух континуальных моделей несколько сглаживает эти различия, но они все равно могут оказаться порядка 10 - 20 ккал/моль. Более того, мы показали, что докинг лиганда, проведенный с помощь программы SOL в закристаллизованный с ним белок, приготовленный разными способами, может дать существенно различные результаты как по позиционированию лиганда, так и по оценке его энергии связывания с белком в зависимости от способа добавления атомов водорода к белку

Evaluation of the Docking Algorithm Based on Tensor Train Global Optimization

Эффективность современной рациональной разработки новых лекарств зависит от точного моделирования связывания белка-мишени, ответственного за болезнь, с малыми молекулами (лигандами) - кандидатами в лекарства. Главный инструмент такого моделирования это программы докинга, осуществляющие позиционирование лигандов в белках-мишенях. Это позиционирование осуществляется в рамках парадигмы докинга, заключающейся в том, что лиганд связывается в белке в положении, соответствующем глобальному минимуму энергии системы белок-лиганд. Представлен новый алгоритм докинга на основе нового метода глобальной оптимизации с помощью тензорных поездов. Проведено тестирование соответствующей новой программы докинга на наборе 30 комплексов белок-лиганд с известной трехмерной структурой. Энергия системы белок-лиганд вычисляется с помощью силового поля MMFF94. Работа программы SOL-T сравнивается с результатами исчерпывающего поиска низкоэнергетических минимумов, выполненного программой докинга FLM на основе метода Монте Карло и с использованием больших суперкомпьютерных ресурсов. Показано, что программа SOL-T в 100 раз быстрее программы FLM и находит глобальный минимум энергии (найденный программой FLM) для 50% комплексов. Исследована работа программы SOL-T в зависимости от использованного ранга разложения с помощью тензорных поездов и показано, что при ранге 16 эффективность докинга с помощью SOL-T такая же, как и при ранге 64. Показано, что парадигма докинга выполняется не для всех исследованных комплексов белок-лиганд при использовании силового поля MMFF94