18F-FDG-PET Imaging Patterns in Autoimmune Encephalitis: Impact of Image Analysis on the Results

Brain positron emission tomography imaging with 18Fluorine-fluorodeoxyglucose (FDG-PET) has demonstrated utility in suspected autoimmune encephalitis. Visual and/or assisted image reading is not well established to evaluate hypometabolism/hypermetabolism. We retrospectively evaluated patients with autoimmune encephalitis between 2003 and 2018. Patients underwent EEG, brain magnetic resonance imaging (MRI), cerebrospinal fluid (CSF) sampling and autoantibodies testing. Individual FDG-PET images were evaluated by standard visual reading and assisted by voxel-based analyses, compared to a normal database. For the latter, three different methods were performed: two based on statistical surface projections (Siemens syngo.via Database Comparison, and 3D-SSP Neurostat) and one based on statistical parametric mapping (SPM12). Hypometabolic and hypermetabolic findings were grouped to identify specific patterns. We found six cases with definite diagnosis of autoimmune encephalitis. Two cases had anti-LGI1, one had anti-NMDA-R and two anti-CASPR2 antibodies, and one was seronegative. 18F-FDG-PET metabolic abnormalities were present in all cases, regardless of the method of analysis. Medial–temporal and extra-limbic hypermetabolism were more clearly depicted by voxel-based analyses. We found autoantibody-specific patterns in line with the literature. Statistical surface projection (SSP) methods (Neurostat and syngo.via Database Comparison) were more sensitive and localized larger hypermetabolic areas. As it may lead to comparable and accurate results, visual analysis of FDG-PET studies for the diagnosis of autoimmune encephalitis benefits from voxel-based analysis, beyond the approach based on MRI, CSF sample and EEG

Elevated circulating metalloproteinase 7 predicts recurrent cardiovascular events in patients with carotid stenosis: a prospective cohort study

Background: Major adverse cardiovascular events are the main cause of morbidity and mortality over the long term in patients undergoing carotid endarterectomy. There are few reports assessing the prognostic value of markers of inflammation in relation to the risk of cardiovascular disease after carotid endarterectomy. Here, we aimed to determine whether matrix metalloproteinases (MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP-9 and MMP-10), tissue inhibitor of MMPs (TIMP-1) and in vivo inflammation studied by 18F-FDG-PET/CT predict recurrent cardiovascular events in patients with carotid stenosis who underwent endarterectomy. Methods: This prospective cohort study was carried out on 31 consecutive patients with symptomatic (23/31) or asymptomatic (8/31) severe (> 70%) carotid stenosis who were scheduled for carotid endarterectomy between July 2013 and March 2016. In addition, 26 healthy controls were included in the study. Plasma and serum samples were collected 2 days prior to surgery and tested for MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP-9, MMP-10, TIMP-1, high-density lipoprotein, low-density lipoprotein, high-sensitivity C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate. 18F-FDGPET/CT focusing on several territories’ vascular wall metabolism was performed on 29 of the patients because of no presurgical availability in 2 symptomatic patients. Histological and immunohistochemical studies were performed with antibodies targeting MMP-10, MMP-9, TIMP-1 and CD68. Results: The patients with carotid stenosis had significantly more circulating MMP-1, MMP-7 and MMP-10 than the healthy controls. Intraplaque TIMP-1 was correlated with its plasma level (r = 0.42 P = .02) and with 18F-FDG uptake (r = 0.38 P = .05). We did not find any correlation between circulating MMPs and in vivo carotid plaque metabolism assessed by 18F-FDG-PET. After a median follow-up of 1077 days, 4 cerebrovascular, 7 cardiovascular and 11 peripheral vascular events requiring hospitalization were registered. Circulating MMP-7 was capable of predicting events over and above the traditional risk factors (HR = 1.15 P = .006). When the model was associated with the variables of interest, the risk predicted by 18F-FDG-PET was not significant. Conclusions: Circulating MMP-7 may represent a novel marker for recurrent cardiovascular events in patients with moderate to severe carotid stenosis. MMP-7 may reflect the atherosclerotic burden but not plaque inflammation in this specific vascular territory

YES1 drives lung cancer growth and progression and predicts sensitivity to dasatinib

Rationale: The characterization of new genetic alterations is essential to assign effective personalized therapies in non–small cell lung cancer (NSCLC). Furthermore, finding stratification biomarkers is essential for successful personalized therapies. Molecular alterations of YES1, a member of the SRC (proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src) family kinases (SFKs), can be found in a significant subset of patients with lung cancer. Objectives: To evaluate YES1 (v-YES-1 Yamaguchi sarcoma viral oncogene homolog 1) genetic alteration as a therapeutic target and predictive biomarker of response to dasatinib in NSCLC. Methods: Functional significance was evaluated by in vivo models of NSCLC and metastasis and patient-derived xenografts. The efficacy of pharmacological and genetic (CRISPR [clustered regularly interspaced short palindromic repeats]/Cas9 [CRISPR-associated protein 9]) YES1 abrogation was also evaluated. In vitro functional assays for signaling, survival, and invasion were also performed. The association between YES1 alterations and prognosis was evaluated in clinical samples. Measurements and Main Results: We demonstrated that YES1 is essential for NSCLC carcinogenesis. Furthermore, YES1 overexpression induced metastatic spread in preclinical in vivo models. YES1 genetic depletion by CRISPR/Cas9 technology significantly reduced tumor growth and metastasis. YES1 effects were mainly driven by mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling. Interestingly, cell lines and patient-derived xenograft models with YES1 gene amplifications presented a high sensitivity to dasatinib, an SFK inhibitor, pointing out YES1 status as a stratification biomarker for dasatinib response. Moreover, high YES1 protein expression was an independent predictor for poor prognosis in patients with lung cancer. Conclusions: YES1 is a promising therapeutic target in lung cancer. Our results provide support for the clinical evaluation of dasatinib treatment in a selected subset of patients using YES1 status as predictive biomarker for therapy

Estudio de la placa carotídea vulnerable: correlación entre los niveles de metaloproteasas y la presencia de actividad inflamatoria intraplaca

Introducción: La estenosis carotídea es responsable de un 20% de todos los ictus isquémicos. Teniendo en cuenta que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica, es posible que determinados marcadores de inflamación permitan predecir el riesgo de recurrencia de ictus, y otras complicaciones vasculares en pacientes con estenosis carotídea grave (>70%) sometidos a endarterectomía carotídea. El objetivo principal del presente estudio fue determinar si los niveles circulantes de metaloproteasas (MMPs) de matriz extracelular (MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP-9 y MMP-10), el inhibidor tisular de MMPs (TIMP-1) y la cuantificación de la inflamación in vivo de la placa carotídea estudiada de forma no invasiva mediante 18F-FDG-PET / CT son útiles para diferenciar entre pacientes con estenosis carótidea sintomáticas y asintomáticas, o en la predicción de eventos vasculares recurrentes en pacientes con estenosis carotídea sometidos a endarterectomía. Pacientes y métodos: Estudio de cohorte prospectivo, longitudinal multicéntrico. Se reclutaron pacientes atendidos en la Unidad de Ictus del Hospital de Navarra y la Clínica Universidad de Navarra con edades comprendidas entre 50-80 años con diagnóstico de infarto cerebral (con déficit menor) o AIT de origen aterotrombótico por estenosis carotídea grave, y pacientes con estenosis carotídea grave asintomática, que fueron sometidos a endarterectomía carotídea. Se obtuvieron muestras de plasma y suero 2 días antes de la cirugía y se analizaron los niveles de MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP9, MMP-10, TIMP-1, HDL, LDL, proteína C reactiva y velocidad de sedimentación globular. Se realizó un estudio 18F-FDG-PET / CT para cuantificar el metabolismo de la pared vascular de ambas carótidas y otros territorios vasculares, como reflejo de la presencia de inflamación intraplaca. Se realizaron estudios histológicos e inmunohistoquímicos con anticuerpos dirigidos frente a MMP-10, MMP-9, TIMP-1 y CD68 en la placa carotídea extraída quirúrgicamente mediante endarterectomía. Asimismo, se incluyeron en el estudio 26 controles sanos, trabajadores de la Universidad de Navarra, comparables en edad y sexo a la población de pacientes. Resultados: Se incluyeron 31 pacientes consecutivos con estenosis carotídea sintomática (n=23) o asintomática (n=8) grave a los que se les realizó endarterectomía carotídea entre julio de 2013 y marzo de 2016. Los pacientes con estenosis carotídea presentaron niveles circulantes de MMP-1, MMP-7 y MMP-10 significativamente más elevados que los controles sanos. No se encontró ninguna correlación entre las MMPs circulantes y el grado de inflamación en la placa carotídea in vivo evaluado mediante 18F-FDG-PET / CT. El TIMP-1 intraplaca se correlacionó moderadamente con su nivel plasmático (r = 0,42 p = 0,02) y con la captación de 18F-FDG-PET / CT (r = 0,38 p = 0,05). Después de una mediana de seguimiento de 1077 días, se registraron 4 eventos cerebrovasculares, 7 eventos cardiovasculares y 11 eventos vasculares periféricos que requirieron hospitalización. El nivel de MMP-7 circulante fue capaz de predecir eventos más allá de los factores de riesgo tradicionales (HR = 1,15 p = 0,006). Cuando el modelo de regresión se asoció con las variables de interés, la capacidad de la 18F-FDG-PET / CT para predecir eventos vasculares no fue significativa. Conclusiones: Los hallazgos del presente estudio no apoyan el uso de 18FFDG-PET / CT o los niveles de metaloproteasas o sus inhibidores para diferenciar estenosis carotídeas sintomáticas o asintomáticas y tampoco para establecer el riesgo de recurrencia de ictus. Nuestros hallazgos proporcionan evidencia de que la MMP-7 circulante podría representar un biomarcador de eventos cardiovasculares recurrentes en pacientes con estenosis carotídea grave

Estudio de la placa carotídea vulnerable: correlación entre los niveles de metaloproteasas y la presencia de actividad inflamatoria intraplaca

Introducción: La estenosis carotídea es responsable de un 20% de todos los ictus isquémicos. Teniendo en cuenta que la aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica, es posible que determinados marcadores de inflamación permitan predecir el riesgo de recurrencia de ictus, y otras complicaciones vasculares en pacientes con estenosis carotídea grave (>70%) sometidos a endarterectomía carotídea. El objetivo principal del presente estudio fue determinar si los niveles circulantes de metaloproteasas (MMPs) de matriz extracelular (MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP-9 y MMP-10), el inhibidor tisular de MMPs (TIMP-1) y la cuantificación de la inflamación in vivo de la placa carotídea estudiada de forma no invasiva mediante 18F-FDG-PET / CT son útiles para diferenciar entre pacientes con estenosis carótidea sintomáticas y asintomáticas, o en la predicción de eventos vasculares recurrentes en pacientes con estenosis carotídea sometidos a endarterectomía. Pacientes y métodos: Estudio de cohorte prospectivo, longitudinal multicéntrico. Se reclutaron pacientes atendidos en la Unidad de Ictus del Hospital de Navarra y la Clínica Universidad de Navarra con edades comprendidas entre 50-80 años con diagnóstico de infarto cerebral (con déficit menor) o AIT de origen aterotrombótico por estenosis carotídea grave, y pacientes con estenosis carotídea grave asintomática, que fueron sometidos a endarterectomía carotídea. Se obtuvieron muestras de plasma y suero 2 días antes de la cirugía y se analizaron los niveles de MMP-1, MMP-2, MMP-7, MMP9, MMP-10, TIMP-1, HDL, LDL, proteína C reactiva y velocidad de sedimentación globular. Se realizó un estudio 18F-FDG-PET / CT para cuantificar el metabolismo de la pared vascular de ambas carótidas y otros territorios vasculares, como reflejo de la presencia de inflamación intraplaca. Se realizaron estudios histológicos e inmunohistoquímicos con anticuerpos dirigidos frente a MMP-10, MMP-9, TIMP-1 y CD68 en la placa carotídea extraída quirúrgicamente mediante endarterectomía. Asimismo, se incluyeron en el estudio 26 controles sanos, trabajadores de la Universidad de Navarra, comparables en edad y sexo a la población de pacientes. Resultados: Se incluyeron 31 pacientes consecutivos con estenosis carotídea sintomática (n=23) o asintomática (n=8) grave a los que se les realizó endarterectomía carotídea entre julio de 2013 y marzo de 2016. Los pacientes con estenosis carotídea presentaron niveles circulantes de MMP-1, MMP-7 y MMP-10 significativamente más elevados que los controles sanos. No se encontró ninguna correlación entre las MMPs circulantes y el grado de inflamación en la placa carotídea in vivo evaluado mediante 18F-FDG-PET / CT. El TIMP-1 intraplaca se correlacionó moderadamente con su nivel plasmático (r = 0,42 p = 0,02) y con la captación de 18F-FDG-PET / CT (r = 0,38 p = 0,05). Después de una mediana de seguimiento de 1077 días, se registraron 4 eventos cerebrovasculares, 7 eventos cardiovasculares y 11 eventos vasculares periféricos que requirieron hospitalización. El nivel de MMP-7 circulante fue capaz de predecir eventos más allá de los factores de riesgo tradicionales (HR = 1,15 p = 0,006). Cuando el modelo de regresión se asoció con las variables de interés, la capacidad de la 18F-FDG-PET / CT para predecir eventos vasculares no fue significativa. Conclusiones: Los hallazgos del presente estudio no apoyan el uso de 18FFDG-PET / CT o los niveles de metaloproteasas o sus inhibidores para diferenciar estenosis carotídeas sintomáticas o asintomáticas y tampoco para establecer el riesgo de recurrencia de ictus. Nuestros hallazgos proporcionan evidencia de que la MMP-7 circulante podría representar un biomarcador de eventos cardiovasculares recurrentes en pacientes con estenosis carotídea grave

18F-FDG-PET Imaging Patterns in Autoimmune Encephalitis: Impact of Image Analysis on the Results

Brain positron emission tomography imaging with 18Fluorine-fluorodeoxyglucose (FDG-PET) has demonstrated utility in suspected autoimmune encephalitis. Visual and/or assisted image reading is not well established to evaluate hypometabolism/hypermetabolism. We retrospectively evaluated patients with autoimmune encephalitis between 2003 and 2018. Patients underwent EEG, brain magnetic resonance imaging (MRI), cerebrospinal fluid (CSF) sampling and autoantibodies testing. Individual FDG-PET images were evaluated by standard visual reading and assisted by voxel-based analyses, compared to a normal database. For the latter, three different methods were performed: two based on statistical surface projections (Siemens syngo.via Database Comparison, and 3D-SSP Neurostat) and one based on statistical parametric mapping (SPM12). Hypometabolic and hypermetabolic findings were grouped to identify specific patterns. We found six cases with definite diagnosis of autoimmune encephalitis. Two cases had anti-LGI1, one had anti-NMDA-R and two anti-CASPR2 antibodies, and one was seronegative. 18F-FDG-PET metabolic abnormalities were present in all cases, regardless of the method of analysis. Medial–temporal and extra-limbic hypermetabolism were more clearly depicted by voxel-based analyses. We found autoantibody-specific patterns in line with the literature. Statistical surface projection (SSP) methods (Neurostat and syngo.via Database Comparison) were more sensitive and localized larger hypermetabolic areas. As it may lead to comparable and accurate results, visual analysis of FDG-PET studies for the diagnosis of autoimmune encephalitis benefits from voxel-based analysis, beyond the approach based on MRI, CSF sample and EEG