A prosztatarák molekuláris altípusai és célzott terápiás kilátásai

Absztrakt: A nagy áteresztőképességű molekuláris vizsgálómódszereknek az elmúlt évek során végbement rohamos fejlődése lehetővé tette a tumorok genetikai, epigenetikai, transzkriptom- és fehérjeszintű molekuláris hátterének átfogó és mélyreható elemzését. A nagyszámú tumormintán elvégzett vizsgálatok óriási mennyiségű adatot szolgáltattak, melyek klinikai szempontból történő feldolgozása, értelmezése jelenleg még zajlik, de már most is jelentős új felismerésekhez járult hozzá. Az ilyen típusú kutatások a közelmúltban a prosztatarák esetében is azonosították azokat a legfontosabb molekuláris eltéréseket, melyek szerepet játszanak e tumor kialakulásában és progressziójában. Összefoglaló munkánkban áttekintést nyújtunk a primer és az előrehaladott prosztatarák közelmúltban kidolgozott molekuláris alcsoportbeosztásáról, valamint a leggyakrabban sérült jelátviteli utakról, úgymint az androgénreceptor-, PI3K-, sejtciklust szabályozó útvonalakról és a DNS-hiba-javító mechanizmusokról. Ennek kapcsán áttekintjük a prosztatarák genetikai eltéréseire tervezett célzott terápiás szerek már alkalmazott, valamint még klinikai kipróbálás alatt álló típusait. Orv Hetil. 2019; 160(7): 252–263. | Abstract: In the last few years, the emergence of new high throughput molecular technologies allowed a never-before-seen insight into the genetic, epigenetic, transcriptomic and proteomic background of cancers. These studies have been performed in a large number of patients’ samples and provided a great amount of data. Current efforts to translate these new findings into therapeutic strategies are ongoing, but already provided significant information which may change clinical practice in the near future. As a result of this development, the most frequent molecular alterations and affected pathways responsible for the formation and progression of prostate cancer have been identified. In this review, we provide an overview on the current progress in primary and metastatic prostate cancer research focusing on the molecular subtype classification and the most frequently dysregulated pathways, such as androgen signaling, PI3K pathway, cell cycle and DNA repair regulation. In this context, we highlight therapies already approved or are currently under clinical investigation for prostate cancer. Orv Hetil. 2019; 160(7): 252–263

Új utak a prosztatarák terápiájában: a genetikai mintázat szerepe a célzott kezelések kiválasztásában = New approaches in the therapy of prostate cancer: The role of genetic patterns in selecting targeted treatments

A prosztatarák genetikai tesztelésének használata egyre elterjedtebb a klinikai gyakorlatban. Ez elsősorban a PARP-inhibitorok megjelenésének köszönhető, amelyek a prosztataráknak a BRCA és más homológ rekombinációs javító (HRR) gének patogén eltéréseit hordozó eseteiben alkalmazhatóak. Ebből kifolyólag a genetikai vizsgálatok elvégzése a prosztatarák előrehaladott eseteinek kezelése során bekerült a rutinvizsgálatok közé. Ezzel párhuzamosan folyamatosan nő az olyan gyógyszeres kezeléseknek a száma, amelyek alkalmazása célzottan egy bizonyos genetikai eltérés jelenléte esetén lehetséges. Ennek eredményeképpen egyre növekszik azon gének száma, amelyek vizsgálata fontos lehet a prosztatadaganatok kezelési stratégiáinak megválasztásánál. Jelen közleményünk- kel szeretnénk áttekintést nyújtani a prosztatarák molekuláris alcsoportjairól, valamint azokról a génekről, amelyek a jelenleg és a közeljövőben potenciálisan alkalmazható kezelések kiválasztásához szükségesek. = The use of genetic testing for prostate cancer is becoming increasingly common in clinical practice, particularly because of the emergence of PARP inhibitors that target tumours with specific genetic abnormalities in their BRCA and other homologous recombination repair (HRR) genes. At the same time, the number of available therapies that target specific subgroups of prostate cancer based on their genetic makeup is continuously growing. Consequently, the selection of treatment for prostate cancer patients may involve testing multiple genes to allow for more tailored treatment plans that take into account the genetic features of the tumour. In this review we aim to provide an overview on the currently relevant genetic alterations in prostate cancer for therapeutic purposes

Az áttétes kasztrációrezisztens prosztatarák gyógyszer-rezisztenciájának molekuláris vonatkozásai

A metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák kezelésére az elmúlt években számos új, különböző hatásmechaniz- musú gyógyszeres kezelés vált elérhetővé. Ez a fejlődés a terápiás döntéshozatalt egyre nehezebbé teszi. Az újabb kezelésekkel szemben is megfigyelhető az alapvonali, a szerzett és a keresztrezisztencia jelensége is. Ezért tehát az elsődleges terápia helyes megválasztása mellett, az azt követő vonalakban alkalmazott kezelések sorrendje és alkalma- zásuk ideje is optimalizálásra szorul. Az újabb kezelésekkel kapcsolatos rezisztenciamechanizmusok egyre nagyobb mértékben válnak ismertté. Ezzel a terápiatervezés az eddigi empirikus – főleg a kipróbálásra építő – irányából egyre inkább a racionális – az adott daganat molekuláris sajátságait is figyelembe vevő –, személyre szabott kezelés irányába mozdul el. Ebben az összefoglaló közleményben ismertetjük azokat a rezisztenciamechanizmusokat, amelyek a me- tasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarák kezelésében leggyakrabban használt három gyógyszerrel – docetaxel, abirateron és enzalutamid – kapcsolatosak. Többek között áttekintést nyújtunk a MDR- (multidrogrezisztens) fehér- jéken keresztül megvalósuló, az androgénreceptor-, a Wnt-, a p53-szignálút, valamint a DNS hibajavító mechaniz- musában részt vevő gének (mint például a BRCA és ATM) sérüléseivel összefüggésben kialakuló és a neuroendokrin differenciáció által kiváltott rezisztenciamechanizmusokról

Elevated Pre-Treatment Serum MMP-7 Levels Are Associated with the Presence of Metastasis and Poor Survival in Upper Tract Urothelial Carcinoma

Upper tract urothelial carcinoma (UTUC) is a rare cancer with a barely predictable clinical behaviour. Serum MMP-7 is a validated prognostic marker in urothelial bladder cancer, a tumour entity with large clinical, histological, and molecular similarity to UTUC. The serum MMP-7 levels have not yet been investigated in UTUC. In the present study, we determined MMP-7 concentrations in an overall number of 103 serum samples from 57 UTUC patients who underwent surgical or systemic (platinum or immune checkpoint inhibitor) therapy by using the ELISA method. In addition to pre-treatment samples, the serum samples collected at predefined time points after or during therapy were also investigated. Serum MMP-7 concentrations were correlated with clinicopathological and follow-up data. Our results revealed significantly, two-fold elevated pre-treatment serum MMP-7 levels in metastatic cases of UTUC in both the radical surgery- and the chemotherapy-treated cohorts (p = 0.045 and p = 0.040, respectively). In addition, high serum MMP-7 levels significantly decreased after radical surgery, and high pre-treatment MMP-7 concentrations were associated with shorter survival both in the surgery- and chemotherapy-treated cohorts (p = 0.029 and p = 0.001, respectively). Our results revealed pre-treatment serum MMP-7 as a prognostic marker for UTUC, which may help to improve preoperative risk-stratification and thereby improve therapeutic decision-making

MMP-7 Serum and Tissue Levels Are Associated with Poor Survival in Platinum-Treated Bladder Cancer Patients

Chemotherapy resistance is a main cause of therapeutic failure and death in bladder cancer. With the approval of immune checkpoint inhibitors, prediction of platinum treatment became of great clinical importance. Matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) was shown to be involved in cisplatin resistance. Therefore, tissue and circulating MMP-7 levels were evaluated in 124 bladder cancer patients who received postoperative platinum-based chemotherapy. Tissue MMP-7 levels were analyzed by immunohistochemistry in 72 formalin-fixed, paraffin-embedded chemo-naïve tumor samples, while MMP-7 serum concentrations were determined in 132 serum samples of an independent cohort of 52 patients. MMP-7 tissue and serum levels were correlated with clinicopathological and follow-up data. MMP-7 gene expression was determined by RT-qPCR in 20 urothelial cancer cell lines and two non-malignant urothelial cell lines. MMP-7 was overexpressed in RT-112 and T-24 cells by stable transfection, to assess its functional involvement in platinum sensitivity. High MMP-7 tissue expression and pretreatment serum concentrations were independently associated with poor overall survival (tissue HR = 2.296, 95%CI = 1.235–4.268 and p = 0.009; serum HR = 2.743, 95%CI = 1.258–5.984 and p = 0.011). Therefore, MMP-7 tissue and serum analysis may help to optimize therapeutic decisions. Stable overexpression in RT-112 and T-24 cells did not affect platinum sensitivity

Soluble Syndecan-1 Levels Are Associated with Survival in Platinum-Treated Bladder Cancer Patients

Cisplatin-containing chemotherapy represents the first-line treatment for patients with locally advanced or metastatic muscle-invasive bladder cancer. Recently, novel therapies have become available for cisplatin-ineligible or -resistant patients. Therefore, prediction of cisplatin response is required to optimize therapy decisions. Syndecan-1 (SDC1) tissue expression and serum concentration may be associated with cisplatin resistance. Thus, pre-treatment serum levels of SDC1 and its expression in chemo-naïve tissues were assessed in 121 muscle-invasive bladder cancer patients who underwent postoperative platinum-based chemotherapy. SDC1 concentrations were evaluated by ELISA in 52 baseline and 90 follow-up serum samples and tissue expressions were analyzed by immunohistochemistry in an independent cohort of 69 formalin-fixed paraffin-embedded tumor samples. Pre-treatment SDC1 serum levels were significantly higher in lymph node metastatic (p = 0.009) and female patients (p = 0.026). SDC1 tissue expression did not correlate with clinicopathological parameters. High pre-treatment SDC1 serum level and the presence of distant metastasis were independent risk factors for overall survival (Hazard ratio (HR): 1.439, 95% Confidence interval (CI): 1.003–2.065, p = 0.048; HR: 2.269, 95%CI: 1.053–4.887, p = 0.036). Our results demonstrate an independent association between high baseline serum SDC1 concentration and poor survival in platinum-treated patients. Analyzing baseline serum SDC1 levels may help to predict platinum-containing chemotherapy and could help to optimize therapeutic decision-making