4 research outputs found
TREM-2 defends the liver against hepatocellular carcinoma through multifactorial protective mechanisms
[EN] Objective Hepatocellular carcinoma (HCC) is a prevalent
and aggressive cancer usually arising on a background
of chronic liver injury involving inflammatory and hepatic
regenerative processes. The triggering receptor expressed
on myeloid cells 2 (TREM-2) is predominantly expressed in
hepatic non-parenchymal
cells and inhibits Toll-like
receptor
signalling, protecting the liver from various hepatotoxic
injuries, yet its role in liver cancer is poorly defined. Here,
we investigated the impact of TREM-2 on liver regeneration
and hepatocarcinogenesis.
Design TREM-2 expression was analysed in liver tissues
of two independent cohorts of patients with HCC and
compared with control liver samples. Experimental HCC
and liver regeneration models in wild type and Trem-2-/-
mice, and in vitro studies with hepatic stellate cells (HSCs)
and HCC spheroids were conducted.
Results TREM-2 expression was upregulated in human
HCC tissue, in mouse models of liver regeneration and
HCC. Trem-2-/- mice developed more liver tumours
irrespective of size after diethylnitrosamine (DEN)
administration, displayed exacerbated liver damage,
inflammation, oxidative stress and hepatocyte proliferation.
Administering an antioxidant diet blocked DEN-induced
hepatocarcinogenesis in both genotypes. Similarly,
Trem-2-/- animals developed more and larger tumours in
fibrosis-associated
HCC models. Trem-2-/- livers showed
increased hepatocyte proliferation and inflammation after
partial hepatectomy. Conditioned media from human HSCs
overexpressing TREM-2 inhibited human HCC spheroid
growth in vitro through attenuated Wnt ligand secretion.
Conclusion TREM-2 plays a protective role in
hepatocarcinogenesis via different pleiotropic effects,
suggesting that TREM-2 agonism should be investigated
as it might beneficially impact HCC pathogenesis in a
multifactorial manner.Spanish Ministry of Economy and Competitiveness and ’Instituto de Salud
Carlos III’ grants (MJP (PI14/00399, PI17/00022 and Ramon y Cajal Programme
RYC-2015–17755); JMB (PI12/00380, PI15/01132, PI18/01075, Miguel Servet
Programme CON14/00129 and CPII19/00008) cofinanced by ’Fondo Europeo de
Desarrollo Regional’ (FEDER); CIBERehd: MJP, JMB and LB), Spain; IKERBASQUE,
Basque foundation for Science (MJP and JMB), Spain; ’Diputación Foral de Gipuzkoa’
(MJP: DFG18/114, DFG19/081; JMB: DFG15/010, DFG16/004); BIOEF (Basque
Foundation for Innovation and Health Research: EiTB Maratoia BIO15/CA/016/
BD to JMB); Department of Health of the Basque Country (MJP: 2015111100 and
2019111024; JMB: 2017111010), Euskadi RIS3 (JMB: 2016222001, 2017222014,
2018222029, 2019222054, 2020333010) Department of Industry of the Basque
Country (JMB: Elkartek: KK-2020/00008) and AECC Scientific Foundation (JMB).
AE-B
was funded by the University of the Basque Country (UPV/EHU) (PIF2014/11)
and by the short-term
training fellowship Andrew K Burroughs (European
Association for the Study of the Liver, EASL). IL and AA-L
were funded by the
Department of Education, Language Policy and Culture of the Basque Government
(PRE_2016_1_0152 and PRE_2018_1_0184). OS and SK were funded by the
Austrian Science Fund (FWF25801-B22,
FWF-P35168
to OS and L-Mac:
F 6104-B21
to SK). FO and DAM were funded by a UK Medical Research Council programme
Grant MR/R023026/1. DAM was also funded by the CRUK programme grant
C18342/A23390, CRUK/AECC/AIRC Accelerator Award A26813 and the MRC MICA
programme grant MR/R023026/1. JBA is supported by the Danish Medical Research
Council, Danish Cancer Society, Nordisk Foundation, and APM Foundation. CJO’R
and PM-G
are supported by Marie Sklodowska-Curie
Programme and EASL Sheila
Sherlock postdoctoral fellowships
The role of TREM-2 receptor in cholestasis and fibrosis-associated hepatocellular carcinoma (HCC)
346 p.La progresión de enfermedades hepatobiliares crónicas, tales como las enfermedades colestásicas (entrelas que destacan la colangitis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria), asà como el carcinomahepatocelular (HCC), es un proceso complejo en el cual participan distintos mecanismos moleculares. Laseñalización derivada de productos bacterianos que se translocan del intestino al hÃgado, se propone comoun mecanismo clave en esta progresión. El receptor TREM2 (tiggering receptor expressed on myeloidcells 2) modula estas señales por su acción en los receptores TLR (toll like receptors). En esta tesisdoctoral se ha investigado el papel del receptor TREM2 en el desarrollo de la colestasis y el carcinomahepatocelular. Nuestros resultados muestran que la expresión de TREM2 incrementa en el tejido hepáticode pacientes con colestasis en comparación a tejido hepático sano, esta observación se confirma enhÃgado de ratón. Además ratones deficientes en Trem2 muestran una respuesta exacerbada, caracterizadapor una mayor expansión biliar, muerte celular e inflamación, ante el daño inducido por colestasis endistintos modelos murinos de esta condición patológica. Estos efectos son en parte dependientes de laacción de TREM2 sobre la señalización derivada de productos bacterianos en TLRs. Además, losreceptores TREM1 y TREM2 median algunos de los efectos beneficiosos del ácido ursodeoxicólico enlas células de kupffer, siendo el UDCA un ácido biliar endógeno que se considera el tratamiento dereferencia para las enfermedades colestasicas. En tumores de HCC, TREM2 se expresa mayormente enmacrófagos residentes e infiltrados, y en modelos murinos de HCC asociado a fibrosis, ratonesdeficientes en Trem2 muestran una mayor carcinogénesis hepática. En conclusión, TREM2 se presentacomo una nueva diana terapéutica en el tratamiento de diversas enfermedades hepáticas, ya que actúacomo un freno natural en la inflamación tras la lesión hepatocelular, siendo un regulador crÃtico endiversos tipos de lesión hepatobiliar y carcinogénesis.BioDonosti
The role of TREM-2 receptor in cholestasis and fibrosis-associated hepatocellular carcinoma (HCC)
346 p.La progresión de enfermedades hepatobiliares crónicas, tales como las enfermedades colestásicas (entrelas que destacan la colangitis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria), asà como el carcinomahepatocelular (HCC), es un proceso complejo en el cual participan distintos mecanismos moleculares. Laseñalización derivada de productos bacterianos que se translocan del intestino al hÃgado, se propone comoun mecanismo clave en esta progresión. El receptor TREM2 (tiggering receptor expressed on myeloidcells 2) modula estas señales por su acción en los receptores TLR (toll like receptors). En esta tesisdoctoral se ha investigado el papel del receptor TREM2 en el desarrollo de la colestasis y el carcinomahepatocelular. Nuestros resultados muestran que la expresión de TREM2 incrementa en el tejido hepáticode pacientes con colestasis en comparación a tejido hepático sano, esta observación se confirma enhÃgado de ratón. Además ratones deficientes en Trem2 muestran una respuesta exacerbada, caracterizadapor una mayor expansión biliar, muerte celular e inflamación, ante el daño inducido por colestasis endistintos modelos murinos de esta condición patológica. Estos efectos son en parte dependientes de laacción de TREM2 sobre la señalización derivada de productos bacterianos en TLRs. Además, losreceptores TREM1 y TREM2 median algunos de los efectos beneficiosos del ácido ursodeoxicólico enlas células de kupffer, siendo el UDCA un ácido biliar endógeno que se considera el tratamiento dereferencia para las enfermedades colestasicas. En tumores de HCC, TREM2 se expresa mayormente enmacrófagos residentes e infiltrados, y en modelos murinos de HCC asociado a fibrosis, ratonesdeficientes en Trem2 muestran una mayor carcinogénesis hepática. En conclusión, TREM2 se presentacomo una nueva diana terapéutica en el tratamiento de diversas enfermedades hepáticas, ya que actúacomo un freno natural en la inflamación tras la lesión hepatocelular, siendo un regulador crÃtico endiversos tipos de lesión hepatobiliar y carcinogénesis.BioDonosti
Ageing-related expression of Twinfilin-1 regulates cholangiocyte biological response to injury
Disorders of the biliary tree develop and progress differently according to patient age. It is currently not known whether the ageing process affects the response to injury of cholangiocytes