Expression of Autophagy-Related Proteins in Microlissencephaly Associated with a Novel Variant in the WDR81 Gene

Introduction: Microlissencephaly is a subtype of congenital microcephaly characterized by extreme microcephaly with simplified gyral pattern. Other brain malformations may accompany it. WDR81 encodes a multi-domain transmembrane protein that is predominantly expressed in the brain and is thought to play a role in endolysosomal trafficking and autophagy. Methods: We reported two siblings with microlissencephaly born to consanguineous Turkish parents and reviewed all previously reported patients with WDR81 variants presenting with severe microcephaly accompanied by congenital brain malformations. Whole-exome sequencing was performed on both siblings. Sanger DNA sequencing was performed on the patients’ parents. We also examined LC3, p62, and Beclin 1 mRNA and protein expression levels from blood samples of both siblings using real-time PCR and Western blotting, respectively. Results: Whole-exome sequencing revealed a novel biallelic c.4157+5G>A splice variant in the WDR81 gene in both siblings. In our study, LC3, p62, and Beclin 1 mRNA expression levels were high, LC3 protein expression level was also high and p62 and Beclin 1 protein expression levels were low. Conclusion: High LC3 and low p62 protein expression levels supported studies concluding that WDR81 inhibits autophagy through PI3KC3 inhibition, while low Beclin 1 protein expression level supported studies concluding that autophagy is suppressed in case of loss of function variants in the WDR81 gene. We suggest that due to its role in endolysosomal trafficking, WDR81-related diseases should be included in vesicular trafficking disorders

A novel DOCK7 variant as a rare reason for epileptic encephalopathy, cortical blindness, dysmorphic features: A case report and brief review of the literature

A novel DOCK7 variant as a rare reason for epilepticencephalopathy, cortical blindness, dysmorphicfeatures: A case report and brief review of theliterature1Özlem Özsoy, 2Tayfun Cinleti, 3Selcan Zeybek, 1Didem Soydemir, 1Gamze SarıkayaUzan, 1Çağatay Günay, 1,4,5Semra Hız Kurul, 1Uluç Yiş1Department of Pediatric Neurology, Faculty of Medicine and 2Department of Pediatric Genetics,Dokuz Eylül University, İzmir; 3Department of Medical Genetics, Tınaztepe University Faculty ofMedicine, Izmir; 4İzmir Biomedicine and Genome Center, 5İzmir International Biomedicine and GenomeInstitute, Dokuz Eylül University Health Campus, İzmir, TurkeyAbstractEarly infantile epileptic encephalopathy 23 (EIEE23; OMIM #615859) is a rare autosomal recessivedisorder. It is characterized by refractory seizures, multifocal epileptic activity on electroencephalography,psychomotor development delay, dysmorphic facial features and cortical blindness/visual impairment.DOCK7 is involved in intracellular signaling networks and plays a role in axon formation and neuronalpolarization. Function loss of this gene has previously been described in the molecular etiology ofEIEE23. Here, we report a boy with a pathogenic novel variant in the DOCK7 gene presenting with,infantile-onset epileptic encephalopathy, severe neurodevelopmental delay, dysmorphic facial features,cortical blindness as well as previously unreported minor dental and extremity anomalies. Few caseswith DOCK7 mutations have been reported in the literature. Due to its high genetic heterogeneity andscarcity, it is extremely important to report a novel and specific mutations and their associated clinicalphenotypes. Whole exome sequencing revealed a novel pathogenic homozygous frameshift variantwhich has not been reported (c.5669dup (p.Cys1891ValfsTer2) mutation in the exon 44 of DOCK7).Keywords: DOCK7, epileptic encephalopathy, cortical blindness, dysmorphism, novel mutation</p

Daha önce tanımlanmamış dismorfik bulgularla birlikte novel {DOCK7} varyantı: Bir olgu sunumu ve literatürün kısa bir derlemesi

Daha önce tanımlanmamış dismorfik bulgularla birlikte novel {DOCK7} varyantı: Bir olgu sunumu ve literatürün kısabir derlemesiÖzlem Özsoy1, Tayfun Cinleti2, Selcan Zeybek3, Didem Soydemir1, Gamze Sarıkaya Uzan1, Çağatay Günay1, Semra HızKurul1, Uluç Yiş11Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nörolojisi B.D., İzmir2Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik B.D., İzmir3Tınaztepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik A.D., İzmirAmaç: Erken infantil epileptik ensefalopati 23 (EIEE23; OMIM #615859) nadir görülen otozomal resesif bir hastalıktır.Dirençli nöbetler, elektroensefalografide multifokal epileptik aktivite, psikomotor gelişim geriliği, dismorfik yüz özellikleri ve kortikal körlük/görme bozukluğu ile karakterizedir. {DOCK7}, hücre içi sinyal ağlarında yer alır ve akson oluşumunda ve nöronal polarizasyonda rol oynar. Bu genin fonksiyon kaybı daha önce EIEE23’ ün moleküler etiyolojisindetarif edilmiştir. Daha önce tanımlanmamış dismorfik bulgularla birlikte novel {DOCK7} varyantı olan olguyu sunmakamaçlanmıştır.Yöntem: Burada, {DOCK7} geninde patojenik novel varyantı olan, infantil başlangıçlı epileptik ensefalopati, ciddi nörogelişimsel gecikme, dismorfik yüz özellikleri, kortikal körlük ve daha önce bildirilmemiş minör diş ve ekstremite anomalileri olan bir erkek çocuğu sunuyoruz.Bulgular: Literatürde {DOCK7} mutasyonuna sahip birkaç vaka bildirilmiştir. Yüksek genetik heterojenliği ve nadirliğinedeniyle, yeni ve spesifik mutasyonları ve bunlarla ilişkili klinik fenotipleri bildirmek son derece önemlidir. Hastamızdatüm ekzom dizilimi, novel patojenik homozigot frameshift ( {DOCK7}’ nin ekson 44’ ünde c.5669dup (p.Cys1891ValfsTer2) mutasyonu) varyantı ortaya çıkardı.Sonuç: {DOCK7}’ nin, novel frameshift patojenik varyantı olan bir olguyu sunarak ve EIEE23’ ün heterojen klinik semptomlarını hatırlatmayı, tipik dismorfik özellikleri ve yapısal anormallikleri fark edilebilir hale getirmeyi ve genetik danışmanlığa yardımcı olmayı amaçlıyoruz.Anahtar Kelimeler: {DOCK7}, epileptik ensefalopati, kortikal körlük, dismorfizm, novel varyant</p

Çocukluk çağı miyastenia gravisin genetik, serolojik ve klinik değerlendirmesi- Alt grup analizlerin tek merkez deneyimi

Çocukluk çağı miyastenia gravisin genetik, serolojik ve klinik değerlendirmesi- Alt grup analizlerin tek merkezdeneyimiÖzlem Özsoy1, Tayfun Cinleti2, Çağatay Günay1, Gamze Sarıkaya Uzan1, Özlem Giray Bozkaya2, Ahmet Okay Çağlayan3,Semra Hız Kurul1, Uluç Yiş11Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nörolojisi B.D., İzmir2Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik B.D., İzmir3Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik A.D., İzmirAmaç: Miyastenia gravis (MG) nöromüsküler ileti bozukluğundan kaynaklanır. Konjenital miyastenik sendrom (KMS),mutasyonlar sonucu farklı sinaptik proteinlerin yapısal bozukluğu sonucu ortaya çıkan bir grup hastalıktır. Juvenilemiyastenia gravis (JMG) ise genellikle asetilkolin reseptörünü hedef alan antikorların neden olduğu otoimmün gruptur.Bu çalışmada çocukluk çağı MG tanılı ve takipli hastalarımızın özelliklerini analiz etmeyi amaçlıyoruz.Yöntem: Dokuz Eylül Üniversitesi Çocuk Nörolojisi Anabilim Dalı’ nda 10 yıl süreyle (2012-2022) takip edilen 18 yaş altıMG hastaları incelendi.Bulgular: Toplam 22 (12 KMS, 10 JMG) hasta tespit edildi. Asetilkolin reseptöründeki kusurlar (6/12; %50), KMS grubunda en sık görülen tipti. Bazal-lamina ile ilişkili kusurlar (5/12; %42) ikinci en yaygın olanıydı. Bir hastada GFPT1 genmutasyonu vardı (1/12;%8). JMG grubunda oküler ve generalize grupta sırasıyla altı (%60) ve dört (%40) hasta vardı.Oküler MG’ li hastalarda semptomlar daha hafifti. Generalize MG grubunda özellikle postpubertal başlangıçlı kızlardaklinik tablonun daha kötü olduğu ve daha agresif tedavi stratejilerinin uygulandığı görüldü.Sonuç: Bu çalışma, KMS’ nin klinik olarak tanınmasının ve ilgili genlerin bilinmesinin, bu nadir nöromüsküler bozuklukların hızlı tanı ve tedavisine yardımcı olacağını vurgulamaktadır. JMG grubundaki bulgular, pubertal gelişimin etkisini veprognozu iyileştirmek için timektomi de dahil olmak üzere zamanında ve uygun aktif tedaviye duyulan ihtiyacı göstermektedir.Anahtar Kelimeler: juvenil miyastenia gravis, konjenital miyastenik sendromlar, antikor, genetik, timektomi</p

DPAGT1-CDG: İki yeni pediatrik olgu raporu ve literatürün gözden geçirilmesi

DPAGT1-CDG: İki yeni pediatrik olgu raporu ve literatürün gözden geçirilmesiÖzlem Özsoy1, Tayfun Cinleti2, Çağatay Günay1, Gamze Sarıkaya Uzan1, Mehmet Can Yeşilmen1, Hanns Lochmüller3, RitaHorvath4, Uluç Yiş1, Yavuz Oktay5, Semra Hız Kurul11Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nörolojisi B.D., İzmir2Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Genetik B.D., İzmir3CNAG-CRG, Centre for Genomic Regulation, Barcelona Institute of Science and Technology, Barcelona 08003, Spain4Department of Clinical Neurosciences, School of Clinical Medicine, University of Cambridge, Cambridge BiomedicalCampus, Cambridge CB2 0PY, UK5Dokuz Eylül Üniversitesi, İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü, İzmirAmaç: DPAGT1 (UDP-GlcNAc: Dolichol Phosphate N-Acetylglucosamine-1-Phosphotransferase), protein N-glikozilasyonu için gerekli olan dolikole bağlı oligosakkaritlerin biyosentetik yolundaki başlatıcı bir proteindir. {DPAGT1} genindekipatojenik varyantlar, DPAGT1-CDG (OMIM #608093) adı verilen konjenital glikozilasyon bozukluğuna veya DPAGT1-CMSolarak bilinen konjenital miyastenik sendromun hafif versiyonuna neden olabilir. DPAGT1-CDG’ li hastaların çoğunda hipotoni, katarakt, iskelet deformiteleri, dirençli epilepsi, zihinsel yetersizlik, nörogelişimsel gerilik ve erken ölüm ile gidenciddi bir hastalık seyri tanımlanmıştır. Burada {DPAGT1} geninde farklı varyantları olan farklı kliniğe sahip iki hastamızıtanımlamayı amaçladık.Yöntem: Homozigot, missense {DPAGT1}:c.339T&gt;G (p.Phe113Leu) novel varyantı olan 8 aylık bir erkek hasta ve {DPAGT1}:c.466C&gt;T (p.Arg156Cys, R156C) ve {DPAGT1}:c.161+5G&gt;A bileşik heterozigot varyantları olan 13 yaşında bir kızhastayı sunduk. Sekiz aylık hastaya konjenital katarakt tanısı 1 aylıkken konuldu, dismorfik bulguları ve epilepsisi vardı.Diğer hastada klinik belirtiler daha geç ortaya çıktı ve kas güçsüzlüğü, davranış bozukluğu, dismorfik bulguları vardıfakat epilepsisi yoktu.Bulgular: Aynı genin farklı varyantları ve farklı klinik prezentasyonlarla karşımıza gelebilir. {DPAGT1} mutasyonuna bağlıkas güçsüzlüğü olan hastalarda kolinesteraz inhibitör tedavisinin etkili olduğu bildirilmiştir. Belirgin kas güçsüzlüğüolan hastamızda piridostigmin tedavisinden biz de fayda gördük.Sonuç: Farklı klinik fenotipe sahip iki DPAGT-CDG hastası bildirerek olguların ağır formların yanında hafif-orta klinikfenotiplerle de karşımıza çıkabileceğini vurgulamak istedik.Anahtar Kelimeler: Konjenital glikosilasyon bozuklukları, {DPAGT1}, dismorfik yüz özellikleri, epilepsi, kas güçsüzlüğü</p

Phenotypic comparison of a novel variant (p.P164R) and A founder mutation (c.748+1G&gt;A) in Warburg Micro syndrome

Warburg Micro syndrome is a rare autosomal recessive disease due to pathogenic variants found most commonly in the RAB3GAP1 gene. It is commonly seen in consanguineous marriages and is characterized by optic, neurologic, endocrinologic and some non-typical findings (cardiomyopathy, peripheral neuropathy). Here, we report two male patients from healthy consanguineous and non- consanguineous carrier parents, with homozygous variants of the RAB3GAP1 gene, presenting with bilateral congenital cataracts, hypogonadism, hypotonia and developmental delay. The first case had a novel variant and had colpocephaly as shown in his MRI brain, which has not been previously reported in the medical literature. The second case was thought to have a founder mutation for Turkey. In conclusion, there was no phenotypical difference between the novel and founder mutations. In Turkish patients suspected to have Warburg Micro syndrome, we recommend molecular testing for the detection of a founder mutation.</jats:p

Clinical Heterogeneity in Patients with Long QT Syndrome and Segregation of Single Nucleotide Variants and Clinical Symptoms in 17 Affected Families

Introduction: Long QT syndrome (LQTS) is a disorder of ventricular myocardial repolarization characterized by a prolonged QT interval on the electrocardiogram. It increases the risk of ventricular arrhythmias, which can cause syncope or sudden cardiac death. In this study, we study the genotype-phenotype relationships of patients referred to us with suspected arrhythmia syndrome. Methods: Seventeen cases and their twenty relatives were evaluated. Next-generation sequencing analysis was performed for 17 LQTS-related genes. Results: We detected seventeen single nucleotide variants (SNVs) with potential pathogenic significance in 26 of the 36 subjects analyzed. KCNH2 c.172G>A, KCNQ1 c.1768G>A, ANK2 c.4666A>T, c.1484_1485delCT, KCNH2 c.1888G>A were reported as pathogenic or likely pathogenic in HGMD variant classification database. Conclusion: Current study pointed out that early diagnosis can be life-saving for patients and their families by taking family history and detailed examination. Also, we highlight the clinical heterogeneity of arrhythmia syndrome through a patient with a dual phenotype