Metallionenselektive Bispidin-Liganden zur potentiellen Anwendung in Therapie und Diagnostik

Koordinationsverbindungen sind in der heutigen Chemie omnipräsent und in vielen Bereichen nicht mehr wegzudenken, so zum Beispiel auch in der medizinischen Anwendung in der Diagnose und Therapie. Die sogenannten Bispidine (3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-Derivate) sind dafür bekannt Metallionen stabil und selektiv zu binden und werden unter anderem in den Bereichen der Katalyse, der Biomimetik und der Radiopharmazie erforscht. Dabei verbinden diese Bindungsmotive die Vorteile der konventionellen macrozyklischen und azyklischen Liganden. Diese Arbeit beschäftigt sich hauptsächlich mit der Synthese von Bispidin-Liganden für eine Auswahl an Metallionen, welche in der Radiotherapie (Lu(III) und Ac(III)) und der Magnetresonanztomographie (Mn(II)) Anwendung finden. Für das erste Feld wurden nona- und decadentate Liganden synthetisiert (L1-L3) und die radiochemischen Eigenschaften ihrer Komplexe untersucht. Die Liganden L1 (111In, 177Lu, 225Ac) und L2 (177Lu) sind schnell und unter milden Bedingungen quantitativ radioaktiv markierbar (5 min, 40 °C). Weitere Untersuchungen zeigen zusätzlich herausragende Stabilitäten (Resistenz gegen Transmetallierung) des 177LuL1- (87 % nach 7 d) und 225AcL2-Komplexes (85 % nach 10 d) in Humanserum, welche die des 'Gold Standards' DOTA übertreffen. Das Konjugat des Liganden L1 mit dem Octapeptid TATE zeigt ähnlich herausragende Eigenschaften. Die Markierung mit 177Lu geschieht bei milden Konditionen quantitativ (30 min, 40 °C) mit einer für die radiopharmazeutische Anwendung ausreichend hohen spezifischen molaren Aktivität (AM = 125 MBq/nmol). Zudem erweist sich der Radiometallkomplex als stabil in Humanserum (88 % nach 3 d) und soll deshalb zukünftig in in vivo Studien untersucht werden. Aufgrund der in der molekularen Festphasenstruktur gefundenen gesättigten Koordinationssphäre des LuIII-Ions, folgten weitere Betrachtungen verschiedener Lanthanoid-Komplexe bezüglich ihrer photophysikalischen und magnetischen Eigenschaften. Hierbei wurden Komplexe (EuIII, TbIII, YbIII) mit hohen Lumineszenzlebensdauern (τ(EuL1) = 1.51 ms, τ(TbL1) = 1.95 ms, τ(YbL1) = 5.11 µs) und guten Quantenausbeuten (Φ(EuL1) = 35 %, Φ(TbL1) = 70 %) in wässriger Lösung erhalten, welche Derivate dieser Verbindungen als potentielle Kandidaten für Zwei-Photonen-Fluoreszenzmikroskopie auszeichnen. Mit den unsubstituierten Verbindungen liegt die Anregungswellenlänge mit λexc = 310 nm außerhalb des biologischen Fensters, wodurch eine Funktionalisierung mit intra-Ligand-Charge-Transfer Antennen notwendig wird. Zusätzlich legte die gefundene Koordinationsgeometrie, welche oftmals in SMMs gefunden wird, Untersuchungen der magnetischen Eigenschaften einiger Metallkomplexe (Ce(III), Dy(III), Ho(III), Er(III)) nahe. Dabei wurde gezeigt, dass es sich bei DyL1 um einen field-on SMM mit zwei effektiven Barrieren von Ueff;1 = 22.1 cm-1 und Ueff;2 = 46.0 cm-1 handelt. Die Barrieren werden von theoretischen Berechnungen gestützt, die eine ähnlich hohe Relaxationsbarriere voraussagen (Ucalc = 43.5 cm-1), sodass auf dieser Basis effiziente SMMs entwickelt und synthetisiert werden können. Der dritte Teil dieser Arbeit beschäftigt sich mit der Frage nach MnII-selektiven Liganden. Hierbei sollte die in der Irving-Williams-Reihe verankerte Labilität von MnII-Komplexen gegenüber den späteren Übergangsmetallen überwunden werden. Um dies zu bewerkstelligen, wurde der Ligand L4 entwickelt, welcher zur höchsten bisher bekannten MnII Stabilität führt (log K(MnL4) = 22.23), die zudem die des ZnII-Komplexes übersteigt (log K(ZnL4) = 14.30) und somit die Irving-Williams Reihe invertiert. Aufgrund der in der Kristallstuktur gefundenen Koordination eines zusätzlichen Anions, welches in wässriger Lösung mit Wasser austauscht, erweist sich der MnL4-Komplex als ein idealer Kandidat für ein GdIII-freies Kontrastmittel und besitzt trotz einer relativ langsamen Wasseraustauschgeschwindigkeit (kex = 1.2x10^8 s-1) eine für mononukleare MnII-Komplexe unerreicht hohe Relaxationsrate (r1 = 5.04 L/mmol s ). Zusätzlich ergibt sich eine kinetische Stabilität gegenüber Überschüssen an ZnII und CuII. Trotz der vielversprechenden chemischen Eigenschaften wurde in ersten in vivo Studien eine erhöhte Toxizität des MnL4-Komplexes festgestellt, weshalb das Acetyl-Derivat L5 synthetisiert wurde. Seine Ähnlichkeit zum Liganden L4 spiegelt sich vor allem in der berechneten Kavitätsgröße und den erhaltenen Festphasenstrukturen wider. Um die Koordinationssphäre zu sättigen, um damit die Stabilitätskonstante noch weiter zu erhöhen und weitere Anwendungsbereiche von MnII-Komplexen zu erschließen, wurde ein octadentater Ligand L6 synthetisiert. Im Vergleich der Metallkomplexe zeigen sich dabei starke Unterschiede in den Redoxpotentialen, welche eine stark erhöhte Stabilität des MnL6-Komplexes voraussagen. Diese Arbeit zeigt, dass Bispidine ein ideales Werkzeug für die Komplexbildung von Metallionen sind. Die Modularität erlaubt es dabei das Bispidin-Gerüst auf das jeweilige Anwendungsgebiet Maßgenau zuzuschneiden

Web-based Surveillance and Global Salmonella Distribution, 2000–2002

Surveillance improves control of Salmonella infections