СИНТЕЗ ТА ПРОТИЗАПАЛЬНІ ВЛАСТИВОСТІ ДЕЯКИХ С5 ЗАМІЩЕНИХ 3-МЕТИЛ-4-ТІОКСО-ТІАЗОЛІДИН-2-ОНІВ

Introduction. The study of the reactivity of 4-thiazolidone derivatives and the implementation of their chemical transformations is a promising area for the search for new biologically active substances. This is due to the wide range of biological activity of this class of compounds, as well as the presence of a number of reactive centers, which allows for various modifications of the original structure. Taking into account these circumstances, the synthesis of new substances as potential drug-like molecules among this class of compounds is relevant. The aim of the study – to synthesize some C5 substituted derivatives of 3-methyl-4-thioxo-thiazolidin-2-one for pharmacological screening in vivo of their anti-inflammatory activity. Research Methods. Organic synthesis, 1H NMR spectroscopy, elemental analysis, pharmacological screening were performed. Results and Discussion. The synthetic part of the work consisted in the structural modification of 3-methyl-4-thioxo-thiazolidin-2-one. The active methylene group at the C5 position of the said scafold exhibits CH-acidic properties and allows to carry out the azo coupling reaction with aryldiazonium salts to give the corresponding 3-methyl-5-(aryl-hydrazones)-4-thioxo-thiazolidin-2-ones. The structure of the obtained compounds and the interpretation of the performed chemical studies were confirmed by the data of elemental analysis and 1H NMR spectroscopy. The study of the effect of synthesized substances on the course of the exudative phase of inflammation was performed on the basis of the carrageenan model of inflammatory edema of the paws of white rats. The presence of an inflammatory reaction was established with a change in the volume of the limb by the oncometric method at the beginning of the experiment and 4 hours after the introduction of the phlogogenic agent. For comparison, the anti-inflammatory effect of Ibuprofen was studied under similar conditions. The synthesized compounds have anti-inflammatory properties, and some of them in terms of activity are close to or exceed the comparison drug. Conclusions. As a result of structural modification of 3-methyl-4-thioxo-thiazolidin-2-one at position C5, a series of novel 3-methyl-5-(aryl-hydrazone)-4-thioxo-thiazolidin-2-ones was synthesized. The studies carried out on the anti-inflammatory activity of the synthesized compounds demonstrate the potential to search for anti-inflammatory agents among this class of compounds. We are continuing to study the reactivity and chemical transformations with the prospect of studying the biological activity of this class of compounds.Вступление. Изучение реакционной способности производных 4-тиазолидона и осуществление их химических превращений является перспективным направлением поиска новых биологически активных веществ. Это обусловлено широким спектром биологической активности указанного класса соединений, а также наличием ряда реакционно способных центров, позволяющих проводить разностороннюю модификацию исходной структуры. Принимая во внимание данные обстоятельства, актуальным является синтез новых веществ как потенциальных биомолекул среди указанного класса соединений. Цель исследования – провести синтез некоторых C5 замещенных производных 3-метил-4-тиоксо-тиазолидин-2-она для фармакологического скрининга in vivo их противовоспалительной активности. Методы исследования. Проведено органический синтез, 1Н ЯМР-спектроскопию, элементный анализ, фармакологический скрининг. Результаты и обсуждение. Синтетическая часть работы заключалась в структурной модификации 3-метил-4-тиоксо-тиазолидин-2-она. Активная метиленовая группа в положении C5 указанного скафолда проявляла СН-кислотные свойства и позволила апробировать ее в реакции азосочетания с солями арилдиазония с получением соответствующих 3-метил-5-(арил-гидразоно)-4-тиоксо-тиазолидин-2-онов. Строение полученных соединений и интерпретация проведенных химических исследований подтверждены данными элементного анализа и 1Н ЯМР-спектроскопии. Влияние синтезированных веществ на протекание экссудативной фазы воспаления изучали на основе карагениновой модели воспалительного отека лап белых крыс. Наличие воспалительной реакции устанавливали по изменению объема конечности онкометричным методом в начале опыта и через 4 ч после введения флогогенного агента. Для сравнения в аналогичных условиях изучали противовоспалительный эффект известного противовоспалительного лекарственного средства – ибупрофена. Полученные результаты фармакологического скрининга показали, что синтезированные соединения обладают противовоспалительными свойствами, а некоторые из них по показателям активности приближаются к или превышают препарат ­сравнения. Выводы. В результате структурной модификации 3-метил-4-тиоксо-тиазолидин-2-она по положению C5 синтезировано серию новых 3-метил-5-(арил-гидразоно)-4-тиоксо-тиазолидин-2-онов. Проведенные исследования противовоспалительной активности синтезированных соединений демонстрируют потенциал поиска противовоспалительных агентов среди указанного класса соединений. Мы продол­жаем исследовать реакционную способность, а также химические превращения с перспективой изучения биологической активности этого класса соединений.Вступ. Вивчення реакційної здатності похідних 4-тіазолідону та здійснення їх хімічних перетворень є перспективним напрямком пошуку нових біологічно активних речовин. Це зумовлено широким спектром біологічної активності вказаного класу сполук, а також наявністю ряду реакційно здатних центрів, що дає змогу проводити різносторонню модифікацію вихідної структури. З огляду на дані обставини, актуальним є синтез нових речовин як потенційних біомолекул серед вказаного класу сполук. Мета дослідження – провести синтез деяких C5 заміщених похідних 3-метил-4-тіоксо-тіазолідин-2-ону для фармакологічного скринінгу in vivo їх протизапальної активності. Методи дослідження. Проведено органічний синтез, 1Н ЯМР-спектроскопію, елементний аналіз, фармакологічний скринінг. Результати й обговорення. Синтетична частина роботи полягала у структурній модифікації 3-метил-4-тіоксо-тіазолідин-2-ону. Активна метиленова група в положенні C5 зазначеного скафолду проявляла СН-кислотні властивості та дозволила апробувати її в реакції азосполучення із солями арилдіазонію з отриманням відповідних 3-метил-5-(арил-гідразоно)-4-тіоксо-тіазолідин-2-онів. Будову одержаних сполук та інтерпретацію проведених хімічних досліджень підтверджено даними елементного аналізу та 1Н ЯМР-спектроскопії. Вплив синтезованих речовин на перебіг ексудативної фази запалення вивчали на основі карагенінової моделі запального набряку лап білих щурів. Наявність запальної реакції встановлювали за зміною об’єму кінцівки онкометричним методом на початку досліду і через 4 год після введення флогогенного агента. Для порівняння за аналогічних умов вивчали протизапальний ефект відомого протизапального лікарського засобу – ібупрофену. Отримані результати фармакологічного скринінгу показали, що синтезовані сполуки володіють протизапальними властивостями, а деякі з них за показниками активності наближаються до або перевищують препарат порівняння. Висновки. У результаті структурної модифікації 3-метил-4-тіоксо-тіазолідин-2-ону за положенням C5 синтезовано серію нових 3-метил-5-(арил-гідразоно)-4-тіоксо-тіазолідин-2-онів. Проведені дослідження протизапальної активності синтезованих сполук демонструють потенціал пошуку протизапальних агентів серед зазначеного класу сполук. Ми продовжуємо досліджувати реакційну здатність, а також хімічні перетворення з перспективою вивчення біологічної активності цього класу сполук

СИНТЕЗ І ДОСЛІДЖЕННЯ ПРОТИЗАПАЛЬНОЇ АКТИВНОСТІ ДЕЯКИХ ТІАЗОЛО[4,3-b]ХІНАЗОЛІНІВ

The aim of work. To carry out the synthesis of some thiazolo[4,3-b]quinazolines, and to study the anti-inflammatory activity of the newly synthesized compounds. Materials and methods. Methods of organic synthesis, NMR spectroscopy, elemental analysis, pharmacological screening. Results and Discussion. In order to obtain new biologically active substances, we have proposed a method for the formation of a hard-to-reach thiazolo[4,3-b]quinazoline system based on the intramolecular cyclization of 2-(2-oxo-thiazolidin-4-ylideneamino) -benzoic acid. Based on the reactions of Knoevenagel condensation and azo coupling, the functionalization of the C3 position of the base 3H-thiazolo[4,3-b]quinazoline-1,9-dione was carried out with the formation of the corresponding 3-arylidene and 3-arylhydrazo derivatives. The structure of the obtained compounds and the interpretation of the performed chemical studies were confirmed by the data of elemental analysis and 1H NMR spectroscopy. Pharmacological screening for anti-inflammatory activity was performed. The results obtained made it possible to isolate 2 compounds with a pronounced anti-inflammatory effect, which in terms of activity are close to or exceed the reference drug Ibuprofen, which suggests that this condensed system is a promising molecular framework for the design of potential anti-inflammatory agents. Conclusions. It was found that when using dehydrating agents, 2- (2-oxothiazolidin-4-ylideneamino) -benzoic acid undergoes cyclization to form the 3H-thiazolo[4,3-b]quinazoline-1,9-dione. The resulting scaffold reacted in Knoevenagel condensation and azo coupling reactions to obtain the corresponding C3 substituted thiazolo[4,3-b]quinazolines. In the process of studying anti-inflammatory activity, 2 highly active compounds were isolated.Мета роботи. Здійснити синтез деяких тіазоло[4,3-b]хіназолінів та провести дослідження протизапальної активності новосинтезованих сполук. Матеріали і методи. Органічний синтез, 1Н ЯМР-спектроскопія, елементний аналіз, фармакологічний скринінг. Результати й обговорення. З метою отримання нових біологічно активних речовин, нами запропоновано спосіб формування важкодоступної тіазоло[4,3-b]хіназолінової системи, який базується на внутрішньомолекулярній циклізації 2-(2-оксо-тіазолідин-4-іліденеаміно)-бензоатної кислоти. На основі реакцій Кньовенагеля та азосполучення проведено функціоналізацію положення С3 базового 3Н-тіазоло[4,3-b]хіназолін-1,9-діону з утворенням відповідних 3-ариліден та 3-арилгідразопохідних. Будова отриманих сполук та інтерпретація проведених хімічних досліджень підтверджена даними елементного аналізу та ЯМР 1Н-спектроскопією. Проведено фармакологічний скринінг протизапальної активності сполук. Отримані результати дозволили виділити 2 сполуки з вираженим протизапальним ефектом, які за показниками активності наближаються до або перевищують препарат порівняння Ібупрофен, що дає підстави вважати зазначену конденсовану систему перспективним молекулярним каркасом для дизайну потенційних протизапальних агентів Висновки. Встановлено, шо при використанні м'яких дегідратуючих засобів 2-(2-оксотіазолідин-4-іліденеаміно)-бензоатної кислоти зазнає циклізації з утворенням базового 3Н-тіазоло[4,3-b]хіназолін-1,9-діону. Отриманий скафолд апробовано у реакціях Кньовенагеля та азосполучення з отриманням відповідних С3 заміщених тіазоло[4,3-b]хіназолінів. У процесі вивчення протизапальної активності виділено 2 високоактивні сполуки