DNA methylation transcriptionally regulates the putative tumor cell growth suppressor ZNF677 in non-small cell lung cancers

In our study, we investigated the role of ZNF677 in non-small cell lung cancers (NSCLC). By comparing ZNF677 expression in primary tumor (TU) and in the majority of cases also of corresponding non-malignant lung tissue (NL) samples from > 1,000 NSCLC patients, we found tumor-specific downregulation of ZNF677 expression (adjusted p-values < 0.001). We identified methylation as main mechanism for ZNF677 downregulation in NSCLC cells and we observed tumor-specific ZNF677 methylation in NSCLC patients (p < 0.0001). In the majority of TUs, ZNF677 methylation was associated with loss of ZNF677 expression. Moreover, ZNF677 overexpression in NSCLC cells was associated with reduced cell proliferation and cell migration. ZNF677 was identified to regulate expression of many genes mainly involved in growth hormone regulation and interferon signalling. Finally, patients with ZNF677 methylated TUs had a shorter overall survival compared to patients with ZNF677 not methylated TUs (p = 0.013). Overall, our results demonstrate that ZNF677 is trancriptionally regulated by methylation in NSCLCs, suggest that ZNF677 has tumor cell growth suppressing properties in NSCLCs and that ZNF677 methylation might serve as prognostic parameter in these patients

Statin Induced Apoptosis in Human Melanoma Cells

Statine induzieren Apoptose in primären Zellen und Tumorzellen. Besonders Melanomzellen sind besonders anfällig auf den Statin induzierten Zelltod, allerding erst nach längeren Inkubationszeiten. Die molekularen Mechanismen für diese verzögerte Wirkung sind noch nicht vollständig erforscht. IL(6 spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklung und im Fortschreiten des malignen Melanoms. In frühen Stadien wirkt dieses Zytokin inhibitorisch auf das Wachstum dieser malignen Zellen. Wir möchten einen tieferen Einblick in diese IL(6 Wirkung auf Melanomzellen von verschiedenen klinischen Stadien gewinnen. Die humanen Melanomzelllinien A375, 518A2, WM 35, WM 278, WM 793B wurden mit verschiedenen Statinen behandelt und verschiedene apoptotische Signalwege wurden untersucht. IL(6 Spiegel im Zellkulturüberstand der verschiedenen Melanomzelllinien wurden mittels ELISA gemessen. Die Melanomzellen von verschiedenen Stadien wurden auf ihre Empfänglichkeit gegenüber der Statin induzierten Apoptose untersucht. Darüber hinaus untersuchten wir den Einfluss von IL(6 auf die Proliferation und die Expression von antiapoptotischen Proteinen. Behandlungen mit Atorvastatin und Simvastatin für über 24h führte zu einer deutlichen Verstärkung der Apoptose durch die Aktivierung des extrinsischen Signalweges über Caspase 8 und Trunkierung des proapoptotischen Protein Bid. Regelmäßiger Mediumwechsel führte zu einer Abschwächung der Caspase 8 Aktivierung. FasL und Tnf[alpha] konnten als mögliche Faktoren für den autokrinen Verstärkungsmechanismus ausgeschlossen werden. Melanomzellen von metastatischen Läsionen (A375, 518A2) sezernieren höhere Mengen an IL(6 in den Zellkulturüberstand, im Gegensatz zu WM 35 Zellen die von einem frühen klinischen Stadium gewonnen wurden. Jedoch führte IL(6 in A375 und 518A2 Zellen nicht zu einer erhöhten Proliferationsrate. Im Gegensatz dazu kam es in WM 35 Zellen durch IL(6 zu einer Abnahme der Proteinlevel von Cyclin D1, BCL( XL und führte zu einer signifikanten Steigerung der Simvastatin induzierten Apoptose. Simvastatin und Atorvastatin führen zur Produktion eines autokrinen Faktors der die Apoptose durch den extrinsischen Signalweg in Melanomzellen verstärkt. Melanomzellen von frühen klinischen Stadien sind resistenter gegen die Simvastatin induzierte Apoptose als Zellen von metastatischen Melanomen. IL(6 hat keinen 6 zytostatischen oder zytoprotektiven Effekt auf A375 und 518A2 Zellen, aber es führt zu einer Verstärkung des zytotoxischen Simvastatin Effekts auf WM 35 Zellen. Diese proapoptotischen Wirkungen ermöglichen neue therapeutische Ansätze und könnten zu wirkungsvolleren Statin(hältigen Therapiestrategien führen. Darüber hinaus können unsere Ergebnisse einen wichtigen Baustein zur Aufklärung des zweischneidigen Effekts von IL(6 auf die Tumorgenese des malignen Melanoms liefern.Statins trigger apoptosis in primary cells and tumour cells. In particular, melanoma cells have been found to be susceptible to statin(induced apoptosis, although only after longer incubation times. This opens the possibility for therapeutic usage of statins in this highly refractory tumour entity. It was therefore the challenge of this PhD thesis to evaluate the feasibility and rational behind such a novel pharmacological approach. I have therefore investigated the molecular mechanisms of statin induced apoptosis in various human melanoma cell lines (A375, 518A2, WM 35, WM 278, WM 793B). Treatment for over 24h with atorvastatin or simvastatin corroborated amplification of the mitochondrial pathway of apoptosis with significant activation of caspase 8 and truncation of the proapoptotic protein Bid. Interestingly, continuous refreshing of the simvastatin(containing medium over 24 hours abrogated this mitochondrial amplification loop via caspase 8. Fas ligand and Tnf[alpha] were excluded as possible candidates for this autocrine suizide factor. Melanoma cells derived from late stage lesions (A375, 518A2) secrete high amounts of IL(6 in contrast to WM 35 which derive from an early lesion. However, IL(6 did not lead to increased proliferation in A375 and 518A2 cells nor could it ameliorate the statin induced apoptosis. Conversely, in WM35 cells IL(6 led to a marked decrease in Cyclin D1 levels and primed the cells for the simvastatin induced apoptosis, by down regulation of BCL( XL. Thus, simvastatin and atorvastatin trigger an 'autocrine' suicide factor, which amplifies apoptosis via the extrinsic pathway. Melanoma cells from early growth stage are more resistant to simvastatin induced apoptosis than metastatic melanoma cells. IL(6 plays a major role in the progression of melanoma. Interestingly, IL(6 has no cytostatic effect on metastatic melanoma cells but primes WM 35 cells for statin induced apoptosis. These pro(apoptotic stimuli confirm possible therapeutic potentials and may guide feasibility for more potent statins in anti(cancer strategies and help to understand the dualistic effect of IL(6 during melanoma tumorigenesis.submitted by Christoph MinichsdorferAbweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersWien, Med. Univ., Diss., 2011OeBB(VLID)188340

Optimal use of granulocyte colony-stimulating factor prophylaxis to improve survival in cancer patients receiving treatment: An expert view

Background: Febrile neutropenia (FN) is a relatively common complication of cytotoxic chemotherapy. Prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) can prevent FN and chemotherapy dose delays and enable the use of the higher dose intensities associated with a survival benefit; however, G‑CSF is not always used optimally. Summary: Five medical oncologists with a special interest in supportive care met to discuss the evidence for prophylaxis with G‑CSF to improve survival in cancer patients, identify reasons why this is not always done, and suggest potential solutions. The dose intensity of chemotherapy is critical for maximizing survival in cancer patients but may be reduced as a result of hematological toxicity, such as FN. Use of G‑CSF has been shown to increase the chances of achieving the planned dose intensity in various cancers, including early-stage breast cancer and non-Hodgkin lymphoma. All physicians treating cancer patients should consider the use of G‑CSF prophylaxis in patients receiving chemotherapy, paying particular attention to patient-related risk factors. Key messages: Strategies to optimize G‑CSF use include educating medical oncologists and pharmacists on the appropriate use of G‑CSF and informing patients about the efficacy of G‑CSF and its potential adverse effects. It is hoped that the evidence and opinions presented will help to encourage appropriate use of G‑CSF to support cancer patients at risk of FN in achieving the best possible outcomes from chemotherapy.SCOPUS: re.jinfo:eu-repo/semantics/publishe