MiRNA Bioinformatik als Werkzeug medizinischer Forschung – Etablierung eines Datenbank- und Zielvorhersagesystems zur Bearbeitung von miRNA-bezogenen Fragestellungen

Mit Beginn der Ära der Hochdurchsatz-Sequenzierung und Transkriptions-messungen ist das Angebot an genetischer Information in den letzten Jahren exponentiell gestiegen. Die Entdeckung der miRNAs als regulative Elemente mit weitreichendem Einfluss hat dabei eine Schlüsselrolle in der Erforschung von diagnostischen Möglichkeiten, pathogenetischen Prozessen und therapeutischen Konzepten vieler Krankheiten eingenommen. Mit der stetig wachsenden Informationsvielfalt steigt allerdings auch die Komplexität der Informationsverarbeitung und -aufbereitung. In der vorliegenden Arbeit wurde daher eine miRNA Datenbank konzipiert und evaluiert, die verfügbare Informationen handhabbar macht und bei der Generierung von Hypothesen hilft. Um Aussagen über die biologische Bedeutung von miRNAs treffen zu können, werden miRNA-mRNA-Interaktions-Vorhersagealgorithmen benutzt und so mögliche Ziel-mRNAs identifiziert. Aufgrund der beschriebenen Limitationen (Kapitel 2) wurde in dieser Arbeit ein Konsensusverfahren zur Ziel-Vorhersage etabliert und validiert, das das Prediction Agreement als Maß der Konfidenz einer Interaktion nutzt. Exemplarisch wurde dieses Verfahren eingesetzt, um vier miRNAs im Kontext der Apoptose-Signalkaskade zu beleuchten. Die Gene von zwei dieser vier miRNAs befinden sich in Introns proteinkodierender Gene (Host-Gene). Mithilfe der erstellten Datenbank ließen sich Charakteristika von Host-Genen extrahieren, die denen der Ziel-Gene ähneln. Die Summe der Beobachtungen erlaubt die Spekulation, dass die bislang biologisch wenig charakterisierten Host-Gene potentiell in funktionellem Zusammenhang zu den Ziel-Genen der miRNAs stehen. Am Beispiel von bei Sepsis differentiell exprimierten miRNAs konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, wie durch die Entwicklung einer bioinformatischen Datenbank schwer handhabbare Datenmengen und –strukturen genutzt werden können, um die Entwicklung klinisch relevanter Hypothesen zu leiten. Die Möglichkeiten eines solchen Systems sind allerdings nicht ausgeschöpft. Je nach Fragestellung können weitere Daten integriert (Informationen über Promotor-Bereiche, Sequenzen, Protein-Protein-Interaktionen, weitere miRNA-/mRNA-Expressionsmessungen) und direkt analysiert werden. Mit zunehmendem Fortschritt biologischer Forschung und Methodik wird auch die informationsverarbeitende Methodik einen immer größeren Stellenwert einnehmen und der Bedarf an Datenbanksystemen und Konzepten zur strukturierten Analyse und Eingrenzung der Informationsvielfalt wird stetig steigen

Clinical Knowledge Platform (CKP): a collaborative ecosystem to share interoperable clinical forms, viewers, and order sets with various EMRs

International audienceA large number of Electronic Medical Records (EMR) are currently available with a variety of features and architectures. Existing studies and frameworks presented some solutions to overcome the problem of specification and application of clinical guidelines toward the automation of their use at the point of care. However, they could not yet support thoroughly the dynamic use of medical knowledge in EMRs according to the clinical contexts and provide local application of international recommendations. This study presents the development of the Clinical Knowledge Platform (CKP): a collaborative interoperable environment to create, use, and share sets of information elements that we entitled Clinical Use Contexts (CUCs). A CUC could include medical forms, patient dashboards, and order sets that are usable in various EMRs. For this purpose, we have identified and developed three basic requirements: an interoperable, inter-mapped dictionary of concepts leaning on standard terminologies, the possibility to define relevant clinical contexts, and an interface for collaborative content production via communities of professionals. Community members work together to create and/or modify, CUCs based on different clinical contexts. These CUCs will then be uploaded to be used in clinical applications in various EMRs. With this method, each CUC is, on the one hand, specific to a clinical context and on the other hand, could be adapted to the local practice conditions and constraints. Once a CUC has been developed, it could be shared with other potential users that can consume it directly or modify it according to their needs