Исследование антибиотикотерапии в коммунитарных аптеках в Румынии

Disciplina Farmacologie şi Farmacie clinică, Facultatea Farmacie, Universitatea de Medicină şi Farmacie Carol Davila, Bucureşti, RomâniaAntibioticele şi chimioterapicele antimicrobiene reprezintă unele dintre cele mai cunoscute şi mai utilizate medicamente. Notorietatea lor şi insuficienta inţelegere a mecanismelor de acţiune determină tot mai mulţi pacienţi să le folosească pentru tratarea tusei, răcelii comune sau chiar durerii [6]. In multe cazuri, chiar prescrierea de antibiotice este neadecvată [3]. Astfel, antibioticele sunt adesea prescrise fără a exista confirmarea unei infecţii de origine bacteriană sau fără să existe motivul unui tratament profilactic. Cunoaşterea agentului infecţios in vederea stabilirii substanţei active potrivite, a dozei corecte, a căii de administrare şi a duratei tratamentului este absolut necesară pentru a putea institui o antibioterapie ştiinţifică şi raţională [1, 4]. Utilizarea inadecvată a antibioticelor poate duce la reacţii adverse, toxicitate de organ, suprainfecţie cu microorganisme rezistente, precum Clostridium difficile sau Pseudomonas aeruginosa [5].Antibiotics and antimicrobial chemotherapeutic drugs are among the best known and most used drugs. This notoriety and the insufficient knowledge of their mechanism of action lead more and more patients to use them in the treatment of the common cold cough or even pain [6]. In many cases, the prescription itself of antibiotics is inadequate [3] as it often occurs without the confirmation of a bacterial infection or without a real need of a prophylactic treatment. Knowing the infectious agent in order to determine the appropriate active substance, the correct dosage, the administration path and the length of treatment is essential for establishing a scientific and rational antibiotherapy [1, 4]. Inadequate use of antibiotics may lead to side effects, organ toxicity, over infection with highly resistant microorganisms such as Clostridium difficile or Pseudomonas aeruginosa [5].Антибиотики и противомикробные препараты являются одними из самых популярных и наиболее часто используемых препаратов. Их новаторство и неадекватное понимание механизмов действия заставляют все больше пациентов использовать их для лечения кашля, простуды или даже боли [6]. Во многих случаях даже выписывание антибиотиков неадекватное [3]. Таким образом, антибиотики часто назначают без подтверждения инфекции бактериального происхождения или без причины профилактического лечения. Определение инфекционного агента для установления правильного активного вещества, правильная доза, путь введения и продолжительность лечения абсолютно необходимы для установления научной и рациональной антибактериальной терапии [1, 4]. Неправильное использование антибиотиков может привести к неблагоприятным реакциям, органной токсичности, суперинфекции с устойчивыми микроорганизмами, такими как Clostridium difficile или Pseudomonas aeruginosa [5]

Synthesis and Pharmacological Research Regarding New Compounds with Quinazolin-4-One Structure

The quinazoline scaffold is found in the chemical structure of many marketed drugs used in CNS disorders as antidepressants, anxiolytics, or hypnotics. Also, the carbamate ester derivatives have different certain therapeutic actions, such as hypnotic or parasympathomimetic ones. We have obtained new 4(3H)-quinazolinones by bringing together in the same structure the quinazoline nucleus and carbamate ester group. The compounds named Q1–Q5 were characterized by measuring the melting points, by determining the infrared and NMR spectra, and by elemental analysis. The pharmacological tests evidenced that the compounds have a very low acute toxicity, lethal doses being >2000 mg/kg bw. The compounds had different actions observed in forced swimming test (FST), tail suspension test (TST), or elevated plus maze (EPM), probably influenced by the presence of different radicals on the nucleus. Thus, Q1 with a nitro group in structure manifested the highest antidepressant effect, showing a reduction of immobilization time in FST and TST. On the other hand, Q3 and Q5, with two groups methoxy, respective ethoxy, had a slight anxiolytic effect, highlighted by an increase of the time spent in open arms and a decrease of the time spent in closed arms of EPM

New -(2-dial kylaminoethyl)-benzanilides with potential antipsychotic action

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila” Facultatea de Farmacie, Bucureşti, România, Centrul Știintific în Domeniul Medicamentului, IP USMF „Nicolae Testemiţanu”, Republica MoldovaObiectivul studiului: Scopul acestui studiu a fost sinteza, caracterizarea fizico-chimică, determinarea toxicităţii şi cercetarea efectului antipsihotic al unor noi compuşi din clasa N-(2-dialchilaminoetil)benzanilidelor, ştiind că benzamidele reprezintă o clasă importantă de agenţi antipsihotici atipici cu mare afinitate pentru receptorii dopaminergici D2. Material şi metode: Compuşii au rezultat în urma unei sinteze în 3 etape, care constă într-o reacţie de alchilare a unor amine aromatice cu clorhidrat de N-(2-cloretil)-N,N-dialchilamină, folosind ca mediu de reacţie toluenul anhidru şi captator de hidracid, carbonatul de sodiu, urmată de reacția anilinelor intermediare cu diferite cloruri ale acizilor aromatici printr-o reacţie de condensare Scotten- Baumann, desfşurată în toluen anhidru, în prezenţa trietilaminei. Amidele rezultate se transformă în clorhidrați prin tratarea lor cu soluție eterică de HCI la rece. Compuşii finali, obţinuţi sub formă de clorhidraţi, au fost caracterizaţi prin proprietăţile lor fizice şi spectrale (IR, RMN). Pentru determinarea toxicităţii acute a fost folosită metoda “up and down” care permite o estimare a intervalului în care se găsește DL50, iar pentru cercetarea acțiunii antipsihotice a benzanilidelor nou-sintetizate, am utilizat testului actometriei şi testului platformei la animale cu sindrom hiperdopaminergic indus prin administrare de selegilină. Rezultate: Au fost sintetizate şi analizate patru noi N-(2- dialchilaminoetil)-benzanilide (clorhidraţi), care au fost caracterizate fzico-chimic şi spectral, punându-se în evidenţă identitatea şi puritatea acestor compuşi: N-(2-dietilaminoetil)-N-(3-clorofenil)-4-metilbenzamida (clorhidrat) (C1) N-(2-dimetilaminoetil)-N-(3-clorofenil)-2-clorobenzamida (clorhidrat) (C2) N-(2-dimetilaminoetil)-N-(3-trifluorometilfenil)- benzamida (clorhidrat) (C3) N-(2-dietilaminoetil)-N-(2,6-dimetilfenil)-3-fluoro- 5-trifluorometilbenzamida (clorhidrat) (C4) Valorile DL50 înregistrate au variat între 130,29 mg/kg şi 274 mg/kg. Dintre compușii investigați, se constată că C2, C3 şi C4 protejează animalele față de stimularea prin selegilină. La doza administrată, hiperactivitatea motorie indusă de selegilină este antagonizată semnificativ de către compusul C3. Efectul selegilinei asupra curiozității și capacității de explorare este antagonizat de către toți cei trei compuși. Concluzii: Compuşii sintetizaţi şi testaţi dovedesc că au un profil molecular favorabil apariţiei efectului antipsihotic, dovedindu-se benefică substituţia cu grupe CF3 la o distanţă de trei atomi de faţă de grupa amidică, asemănător antipsihoticelor clasice din clasa fenotiazinelor, trifluperazina şi triflupromazina. În plus se confirmă şi prin testele efectuate că grupa trifluorometil potenţează în general acţiunea farmacologică a substanţelor medicamentoase din clasa antipsihoticelor. Studiile au fost finanţate prin contractul 13/23.12.2013 din competiţia „N. Testemiţanu”

Preclinical studies investigation of the toxicological profile of hyperforin

UMF “Carol Davila” Bucureşti, Facultatea de Farmacie, disciplina de Farmacologie şi Farmacie clinică, Catedra de Farmacologie şi Farmacie clinică, IP USMF „Nicolae Testemiţanu” Republica Moldova, UMF “Carol Davila” Bucureşti, Facultatea de Farmacie, disciplina de Laborator clinic şi Igiena alimentaţiei, UASMV Bucureşti, Facultatea de Medicină Veterinară, disciplina de Anatomie patologicăObiectivul studiului: Date din literatura de specialitate susţin utilizarea extractelor de sunătoare pentru efectul antidepresiv, dar evidenţiază şi alte acţiuni farmacologice ale acestui produs vegetal: antiinflamatoare, antimicrobiană, antitumorală. Eficacitatea extractelor de Hypericum perforatum pare să fie imprimată de principiul activ, hiperforina. În acest studiu ne-am propus ca obiectiv investigarea profilului toxicologic al hiperforinei. Plecând de la datele de toxicitate obţinute vom putea stabili ulterior dozele eficace necesare testărilor farmacologice. Material şi metode: A fost determinată toxicitatea acută (doză unică) şi toxicitatea subacută (doze repetate) a hiperforinei, administrată la şoareci albi, masculi, suşa NMRI. Pentru determinarea toxicităţii acute s-a utilizat metoda claselor de toxicitate (conform ghidului OECD 423), care constă în utilizarea unor doze predefinite ce permit încadrarea substanţelor în clasele de toxicitate ale Sistemului Global Armonizat (GHS, Global Harmonized System) pentru substanţe chimice care produc toxicitate acută. Determinarea toxicităţii subacute s-a realizat prin administrarea pe cale orală (p.o.), la şoareci albi, masculi (20 animale/ lot), a trei doze de hiperforină: 50 mg/kg corp, 75 mg/ kg corp, 100 mg/kg corp, timp de 28 de zile consecutiv (1 doză/zi). În paralel s-a lucrat şi cu un lot martor, tratat cu apă distilată: 0,1 ml/10 g corp, p.o. La sfârşitul experimentului, animalele au fost sacrificate şi s-au recoltat probe de sânge pe care s-au determinat: hemoleucograma, transaminazele serice, fosfataza alcalină, bilirubina totală şi creatinina. Pentru realizarea examenului histopatologic, au fost recoltate fragmente de organe (ficat, rinichi, encefal) fixate ulterior în soluţie 10% formaldehidă. Secţiunile histologice de 4-6 microni au fost colorate prin metoda de rutină (hematoxilină- eozină). Rezultate. În conformitate cu ghidul OECD 423 pentru determinarea toxicităţii acute, hiperforina s-a încadrat în categoria 5 de toxicitate: DL50 > 5000 mg/ kg corp, p.o. Studiile de toxicitate subacută au evidenţiat faptul că administrarea hiperforinei induce creşterea semnificativă statistic a transaminazelor serice şi a fosfatazei alcaline (p<0,0001) comparativ cu lotul martor. Datele experimentale au evidenţiat o relaţie directă doză – efect toxic hepatic pentru valoarea TGP. Aceasta a crescut semnificativ statistic faţă de lotul martor, astfel: + 78,29% (p<0,0001) pentru doza de 50 mg/kg corp hiperforină; +107.02% (p<0,0001) pentru doza de 75 mg/kg corp hiperforină; + 158.10% (p<0,0001) pentru doza de 50 mg/kg corp hiperforină. Concluzii. Hiperforina prezintă o toxicitate acută redusă, evidenţiată prin încadrarea ei în clasa GHS 5 de toxicitate. În administrare subacută are efect toxic hepatic, dar nu influenţează valorile bilirubinei totale şi ale creatininei serice. Datele obţinute vor permite stabilirea dozelor eficace pentru investigarea profilului farmacologic al hiperforinei. Studiile au fost finanţate prin proiectul 9/23.12.2013 din competiţia USMF „Nicolae Testemiţanu”

The toxicological screening on a new anti-mycobacterial compound, derived of 5-aryl-2-thio-1,3,4-oxadiazole

UMF “Carol Davila” Bucureşti, Facultatea de Farmacie, Catedra Chimie farmaceutică și toxicologică, IP USMF “Nicolae Testemițanu”, Republica Moldova, Laboratorul de Sinteză organică, Institutul de Chimie a Academiei de Științe, Republica MoldovaObiectivul studiului: Tuberculoza reprezintă o problemă majoră de sănătate publică. Testarea unor substanţe active noi, cu potenţial antimicobacterian, constituie un obiectiv prioritar al cercetării ştiinţifice la nivel mondial. În acest studiu, ne-am propus ca obiectiv, investigarea profilului toxicologic al unui compus nou sintetizat: 2-(propiltio)-5H-[1,3,4]-tiadiazol[2,3-b] quinazolin- 5-ona, care a demonstrat o activitate antimicobacteriană remarcabilă in vitro. Material şi metode: Determinarea toxicităţii compusului de testat a fost realizată prin două metode: in vitro (inhibiţie pe celula vegetală) şi in vivo (şoareci albi, masculi, suşa NMRI). Testarea toxicităţii in vitro s-a realizat prin testul Triticum, care constă în determinarea diluţiei maxime active a substanţei studiate, care în funcţie de durata de acţiune influenţează alungirea radiculară şi filmul cariochinetic. S-au folosit cariopse de Triticum vulgare Mill, soiul Dropia, familia Poaceae. Pentru determinarea toxicităţii acute in vivo, s-au utilizat două metode care au vizat două aspecte: încadrarea substanţei de testat în clasele de toxicitate ale Sistemului Global Armonizat (GHS, Global Harmonized System – conform ghidului OECD 423) şi stabilirea DL50. La sfârşitul experimentului, animalele au fost sacrificate şi s-au recoltat probe de sânge pe care s-au efectuat examene hematologice şi biochimice. Pentru realizarea examenului histopatologic, au fost recoltate fragmente de organe fixate ulterior în soluţie 10% formaldehidă. Secţiunile histologice au fost colorate prin metoda hematoxilină- eozină. Rezultate: Rezultatele experimentale efectuate pe celula vegetală, au evidenţiat o relaţie liniară: concentraţie – efect inhibitor al alungirii radiculare. Determinarea toxicităţii in vivo, ne-a permis încadrarea substanţei de testat în clasele de toxicitate prevăzute de ghidul OECD 423, pentru determinarea toxicităţii acute. Concluzii: Cercetările privind toxicitatea compusului nou sintetizat: 2-(propiltio)-5H-[1,3,4]-tiadiazol[2,3-b] quinazolin- 5-ona, vor permite stabilirea dozelor eficace pentru investigarea profilului farmacologic la animale de laborator. Studiile au fost finanţate prin proiectul 14/ 23.12.2013 din competiţia „N. Testemiţanu”

Фармакологические экспериментальные исследования побочных эффектов ассоциации алпразолам+бромазепам

Disciplina Farmacologie şi Farmacie clinică, Facultatea Farmacie, UMF Carol Davila, Bucureşti, RomâniaIn lucrarea de faţă ne-am propus cercetarea preclinică a potenţialului farmacotoxicologic al asocierii dintre două benzodiazepine: alprazolam şi bromazepam. Cercetările noastre s-au efectuat la şoareci prin teste farmacologice specifice de evaluare a efectului miorelaxant (testul rotarod) şi a efectului asupra memoriei şi achiziţiei spaţiale (labirintul acvatic Morris). Dozele administrate au fost. alprazolam 0,5 mg/kg corp şi bromazepam 0,75 mg/kg corp. In urma cercetărilor efectuate, putem afirma că cele două benzodiazepine studiate, alprazolam şi bromazepam, la dozele administrate, singure sau in asociere, nu influenţează in sens negativ abilitatea şoarecilor de a se menţine pe axul in rotaţie sau capacitatea de a invăţa şi de a memora poziţia platformei in testul labirintului acvatic Morris.In the present paper we have researched, through experimental pharmacology studies, the pharmacotoxicological potential of the association between two benzodiazepine drugs: alprazolam and bromazepam. Our research has performed using specific pharmacological tests to evaluate the effect of miorelaxant (rotarod test) and effect on memory and spatial acquisition (Morris aquatic labyrinth). The doses administered were alprazolam 0.5 mg/kg body weight and bromazepam 0.75 mg/ kg body weight. Based on our research, we can state that the studied benzodiazepines, alprazolam and bromazepam, at the doses administered alone or in combination, do not adversely affect the ability of mice to maintain on the rotating spindle or the ability to learn and to remember platform position in the Morris aquatic labyrinth test.В этой статье мы поставили себе цель провести доклинические исследования фармакотоксикологического потенциала ассоциации между двумя бензодиазепинами: альпразоламином и бромазепамом. Наши исследования проводились на мышах с помощью специфических фармакологических тестов для оценки влияния миорелаксанта (тест ротарода) и влияния на память и пространственное поглощение (водный лабиринт Морриса). Доза альпразолама была 0,5 мг/кг массы тела и бромазепа – 0,75 мг/кг массы тела. Основываясь на наших исследованиях, мы можем констатировать, что два исследуемых бензодиазепина, альпразолам и бромазепам в указанных дозах, вводимых отдельно или в комбинации, не оказывают отрицательного влияния на способность мышей поддерживать ось вращения или способность учиться и помнить позицию платформы в тесте водного лабиринта Морриса

New perspectives in the treatment of diabetes mellitus type II

Universitatea de Medicină şi Farmacie “Carol Davila”, Bucureşti, Facultatea de FarmacieIntroducere. Diabetul zaharat este o patologie complexă, cu morbiditate şi mortalitate ridicate. La nivel mondial, prevalenţa diabetului este într-o continuă creştere, la toate grupele de vârstă, principalele cauze fiind obezitatea, alimentaţia nesănătoasă şi inactivitatea fizică. Prin urmare, pentru scăderea apariţiei de noi cazuri de diabet se impune o educaţie permanentă a populaţiei, cu modificarea radicală a stilului actual de viaţă. De asemenea, o importanţă crescândă o au şi terapiile antidiabetice, care trebuie să asigure pacienţilor un control glicemic cât mai eficient. Sistemul adrenergic este important pentru menţinerea homeostaziei organismului şi mediază răspunsul neuronal şi hormonal în condiţii de stres. Activarea receptorilor adrenergici beta-3 determină efecte metabolice esenţiale, mai ales asupra metabolismelor glucidic şi lipidic. Scopul lucrării. Cercetarea acţiunilor asupra metabolismelor glucidic şi lipidic a unei serii de compuşi nou-sintetizaţi cu structură beta- feniletilaminică, potenţial agonişti asupra receptorilor adrenergici beta-3. Material şi metode. S-au folosit două modele experimentale pentru inducerea tulburărilor metabolice: un model de diabet indus prin administrare de aloxan (130 mg/kg i.p., doză unică) şi un model de dislipidemie cu triton (400 mg/kg p.o., doză unică). Compuşii nou sintetizaţi au fost administraţi per os, în doze calculate în funcţie de doza letală 50 (DL50) anterior determinată. După mai multe administrări zilnice, şobolanii au fost sacrificaţi, iar pe sângele recoltat s-au făcut mai multe determinări: glicemie, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride, activitatea enzimelor glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, glucozo-6-fosfataza şi hexokinaza. Rezultate. în modelul de diabet aloxanic, compusul C2 s-a dovedit a fi cea mai activă substanţă antidiabetică, producând o scădere a glicemiei cu 42,13% (p<0,0001), a colesterolului total cu 47,09% (p<0,005) şi a trigliceridelor cu 56,30% (p<0,001) faţă de martorul diabetic. Toţi compuşii testaţi au redus greutatea corporală a animalelor, chiar dacă nu au influenţat consumul alimentar. În modelul de dislipidemie cu triton, toţi compuşii administraţi au redus valorile colesterolului total şi a LDL-colesterolului faţă de martorul hiperlipemic. În plus, compusul C3 a avut o influenţă pozitivă asupra HDL-colesterolului, determinând o creştere cu 131,61% (p<0,0001) faţă de martorul hiperlipemic. Concluzii. Noii derivaţi de beta-feniletilamină au avut efecte benefice asupra tulburărilor metabolice induse prin administrare de aloxan sau de triton la şobolani. Datele experimentale sugerează că aceşti compuşi au potenţial terapeutic ridicat pentru tratamentul dislipidemiilor şi/sau obezităţii. Compuşii merită cercetări farmacologice şi biochimice suplimentare pentru clarificarea mecanismelor moleculare de acţiune.Introduction. Diabetes mellitus is a complex pathology with high morbidity and mortality. Worldwide, the prevalence of diabetes is constantly increasing in all age groups, the main causes being obesity, unhealthy diets and physical inactivity. Therefore, to minimize the occurrence of new cases of diabetes it is required a lifelong people education, with radical change of current life style. Also of increasing importance are the antidiabetic therapies, which should provide patients a more effective glycemic control. Adrenergic system is important for maintaining homeostasis of the body and mediate neuronal and hormonal response to stress conditions. Beta-3 adrenergic receptor activation causes essential metabolic effects, especially on glucose and lipid metabolism. The aim of the study. Preclinical research on carbohydrate and lipid metabolism of a series of newly synthesized compounds with beta-phenylethylamine structure, potential agonists on beta-3 adrenergic receptors. Material and methods. Two models were used for the experimental induction of metabolic disorders: a model of induced diabetes by the administration of alloxan(130 mg/kg i.p., single dose) and a model of dyslipidemia with triton (400 mg/kg p.o., single dose). Newly synthesized compounds were orally administered at a dose calculated on the 50 lethal dose (LD50) previously determined. After several daily administrations, the rats were sacrificed and on the collected blood there were determined: glucose, total cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides, enzymatic activity of glucose-6- phosphate dehydrogenase, glucose-6-phosphatase and hexokinase. Results. In the model of alloxan diabetes, the compound C2 has proven to be the most active antidiabetic substance, yielding a 42.13% decrease of the blood glucose (p<0.0001), total cholesterol by 47.09% (p<0.005) andtriglycerides by 56.30%(p <0.001) compared to diabetic control. All tested compounds reduced the body weight of the animals, even if did not affect food consumption. In the model of triton induced dyslipidemia, all administered compounds decreased total cholesterol and LDL-cholesterol relative to hyperlipidemic control rats. In addition, compound C3 had a positive influence on HDL-cholesterol, causing an increase of 131.61% (p <0.0001) compared to hyperlipidemic control rats. Conclusions. New beta-phenylethylamine derivatives have beneficial effects on metabolic disorders induced by the administration of alloxan or tritonin rats. Experimental data suggest that these compounds have a high therapeutic potential for the treatment of dyslipidemia and/or obesity. The compounds deserves further pharmacological and biochemical research to clarify the molecular mechanisms of action

The use of structural alerts to avoid the toxicity of pharmaceuticals

In order to identify compounds with potential toxicity problems, particular attention is paid to structural alerts, which are high chemical reactivity molecular fragments or fragments that can be transformed via bioactivation by human enzymes into fragments with high chemical reactivity. The concept has been introduced in order to reduce the likelihood that future candidate substances as pharmaceuticals will have undesirable toxic effects. A significant proportion (∼78–86%) of drugs characterized by residual toxicity contain structural alerts; there is also evidence indicating the formation of active metabolites as a causal factor for the toxicity of 62–69% of these molecules. On the other hand, the pharmacological action of certain drugs depends on the formation of reactive metabolites. Detailed assessment of the potential for the formation of active metabolites is recommended to characterize a biologically active compound. Although many prescribed drugs frequently contain structural alerts and form reactive metabolites, the vast majority of these drugs are administered in low daily doses. Avoiding structural alerts has become almost a norm in new drug design. An in-depth review of the biochemical reactivity of these structural alerts for new drug candidates is critical from a safety point of view and is currently being monitored in the discovery of drugs. The chemical strategies applied to structural alerts in molecules to limit the toxicity are: • partial replacement or full replacement of the structural alert; • reduction of electronic density; • introduction of a structural element of metabolic interest (metabolic switching); • multiple approaches.Therefore, chemical intervention strategies to eliminate bioactivation are often interactive processes; their success depends largely on a close working relationship between drug chemists, pharmacologists and researchers in metabolic science. Keywords: Structural alerts, Active metabolites, Toxicit