Therapeutic potential of fatty acid amide hydrolase, monoacylglycerol lipase, and N-acylethanolamine acid amidase inhibitors

Fatty acid ethanolamides (FAEs) and endocannabinoids (ECs) have been shown to alleviate pain and inflammation, regulate motility and appetite, and produce anti-cancer, anxiolytic, and neuroprotective efficacies via cannabinoid receptor type 1 (CB1) or type 2 (CB2), or via peroxisome proliferator-activated receptor α (PPAR-α) stimulation. FAEs and ECs are synthesized by a series of endogenous enzymes, including N acylphosphatidylethanolamine-phospholipase D (NAPE-PLD), diacylglycerol lipase (DAGL), or phospholipase C (PLC), and their metabolism is mediated by several metabolic enzymes, including fatty acid amide hydrolase (FAAH), monoacylglycerol lipase (MAGL), Nacylethanolamine acid amidase (NAAA), or cyclooxygenase-2 (COX-2). Over the last decades, increasing the concentration of FAEs and ECs through the inhibition of degrading enzymes has been considered to be a viable therapeutic approach to enhance their anti-nociceptive and anti-inflammatory effects, as well as protecting the nervous system

Intestinal antiinflammatory effect of 5-aminosalicylic acid is dependent on peroxisome proliferator–activated receptor-γ

5-aminosalicylic acid (5-ASA) is an antiinflammatory drug widely used in the treatment of inflammatory bowel diseases. It is known to inhibit the production of cytokines and inflammatory mediators, but the mechanism underlying the intestinal effects of 5-ASA remains unknown. Based on the common activities of peroxisome proliferator–activated receptor-γ (PPAR-γ) ligands and 5-ASA, we hypothesized that this nuclear receptor mediates 5-ASA therapeutic action. To test this possibility, colitis was induced in heterozygous PPAR-γ+/− mice and their wild-type littermates, which were then treated with 5-ASA. 5-ASA treatment had a beneficial effect on colitis only in wild-type and not in heterozygous mice. In epithelial cells, 5-ASA increased PPAR-γ expression, promoted its translocation from the cytoplasm to the nucleus, and induced a modification of its conformation permitting the recruitment of coactivators and the activation of a peroxisome-proliferator response element–driven gene. Validation of these results was obtained with organ cultures of human colonic biopsies. These data identify PPAR-γ as a target of 5-ASA underlying antiinflammatory effects in the colon

Development of novel oxazolo[5,4- d ]pyrimidines as competitive CB 2 neutral antagonists based on scaffold hopping

A series of novel oxazolo[5,4-d]pyrimidines was designed via a scaffold hopping strategy and synthesized through a newly developed approach. All these compounds were evaluated for their biological activity toward CB1/CB2 cannabinoid receptors, their metabolic stability in mice liver microsomes and their cytotoxicity against several cell lines. Eight compounds have been identified as CB2 ligands with Ki values less than 1 μM. It is noteworthy that 2-(2-chlorophenyl)-5-methyl-7-(4-methylpiperazin-1-yl) oxazolo[5,4-d]pyrimidine 47 and 2-(2-chlorophenyl)-7-(4-ethylpiperazin-1-yl)- 5-methyloxazolo[5,4-d]pyrimidine 48 showed CB2 binding affinity in the nanomolar range and significant selectivity over CB1 receptors. Interestingly, functionality studies imply that they behave as competitive neutral antagonists. Moreover, all tested compounds are devoid of cytotoxicity toward several cell lines, including Chinese hamster ovary cells (CHO) and human colorectal adenocarcinoma cells HT29

An outbreak of trichomonosis in European greenfinches Chloris chloris and European goldfinches Carduelis carduelis wintering in Northern France

Avian trichomonosis is a common and widespread disease, traditionally affecting columbids and raptors, and recently emerging among finch populations mainly in Europe. Across Europe, finch trichomonosis is caused by a single clonal strain of Trichomonas gallinae and negatively impacts finch populations. Here, we report an outbreak of finch trichomonosis in the wintering populations of Chloris chloris (European greenfinch) and Carduelis carduelis (European goldfinch) from the Boulonnais, in northern France. The outbreak was detected and monitored by bird ringers during their wintering bird ringing protocols. A total of 105 records from 12 sites were collected during the first quarter of 2017, with 46 and 59 concerning dead and diseased birds, respectively. Fourteen carcasses from two locations were necropsied and screened for multiple pathogens; the only causative agent identified was T. gallinae. Genetic characterization was performed by four markers (small subunit ribosomal RNA, hydrogenosomal iron-hydrogenase, and RNA polymerase II subunit 1 genes, and the internal transcribed spacers (ITS) region) and confirmed the T. gallinae strain to be A1, which affects the finch populations of Europe. This was also confirmed by an ITS-based phylogenetic analysis which further illustrated the diversity of the Trichomonas infecting birds. Preliminary data on the survival and dispersion of infected birds were obtained from ring-returns of diseased individuals. The anthropogenic spread of diseases through bird feeding practices is highlighted and some suggestions to prevent pathogen transmission via backyard supplementary feeders for garden birds are given

Prédiction in silico de la biodisponibilité orale d'une série de ligands mélatoninergiques

Dans une démarche de conception rationnelle de médicaments, la modélisation moléculaire est un outil récent permettant la construction, la représentation et la manipulation de modèles moléculaires tridimensionnels. Nos travaux ont été plus spécialement consacrés à l'un des thèmes de recherche du laboratoire : les ligands mélatoninergiques, utilisables dans le traitement des troubles des rythmes biologiques. La mélatonine et ses dérivés sont source de nombreuses recherches qui conduisent à mieux comprendre leurs effets et à caractériser leurs récepteurs. Cependant, pour concevoir un médicament, la seule optimisation de l'activité ou de la sélectivité n'est pas suffisante, il faut aussi maîtriser l'aspect pharmacocinétique. C'est ainsi que nous avons validé deux modèles prédictifs in silico de la biodisponibilité orale de composés mélatoninergiques. L'intérêt de tels modèles est de déterminer rapidement et à moindre coût le profil pharmacocinétique de nouveaux composés. Il s'agit de Early-ADME (Absorption Distribution Metabolisme Elimination) .LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Techniques de recherche de candidats-médicaments (docking, scoring et criblage de base de données)

LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Les PPARs (cibles thérapeutiques de choix chez le patient diabétique de type II à risque coronarien)

LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

L'infliximab, un anticorps monoclonal anti-TNF (indications actuelles et perspectives thérapeutiques)

L infliximab est un anticorps monoclonal chimérique anti-TNF dont la structure est basée sur celle d une IgG1 humaine, comportant des parties variables d origine murine. Il a été mis sur le marché en 1999, sous le nom de spécialité REMICADE®. Actuellement, l infliximab est indiqué en seconde intention pour les MICI (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique), la polyarthrite rhumatoïde, la spondylathrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique et le psoriasis. 12 ans de pratique clinique ont permis de démontrer son efficacité dans ces pathologies inflammatoires. L AFSSAPS autorise l utilisation de l infliximab dans d autres désordres inflammatoires, dans le cadre de Protocoles Thérapeutiques Temporaires. Un grand nombre de patients atteints de maladies dues à des troubles de l inflammation et réfractaires aux traitements conventionnels ont bénéficié d une thérapie par infliximab. Ces traitements ont rencontré plus ou moins de succès selon les cas, confirmant ou non la pertinence de l utilisation de l infliximab hors- AMM. Les effets indésirables parfois graves limitent les possibilités de traitement par infliximab, notamment le risque infectieux ou le risque d apparition ou d aggravation de tumeur. Des études supplémentaires sont nécessaires pour élargir la thérapie par anti-TNF à un plus grand nombre de patients en toute sécurité ou efficacité.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Le bon usage des médicaments dans la prise en charge des syndromes dépressifs de l'adulte

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Maladie de Crohn et probiotiques (faut-il y croire ?)

La maladie de Crohn est une maladie idiopathique inflammatoire chronique de l intestin (MICI) dont on ne peut guérir à l heure actuelle, les traitements ne permettant en effet que de contrôler les poussées et de prévenir les rechutes. Mieux comprendre les origines multifactorielles (immunitaire, génétique, environnementale) de la maladie et les mécanismes mis en jeu permettront peut-être un jour de guérir la maladie ("mieux comprendre l ennemi pour mieux le combattre"). L étude de notre flore intestinale représente un élément essentiel dans la genèse de la maladie de Crohn. L utilisation des probiotiques, dans le but de contrôler la dysbiose intestinale, donne des résultats plus ou moins probants, justifiant la poursuite dans cette voie.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF