Olaparib και σχετιζόμενοι μοριακοί βιοδείκτες στον καρκίνο του μαστού - Συστηματική Ανασκόπηση

Η ανάπτυξη νέων τεχνολογιών και η ανεύρεση νέων βιοδεικτών έχουν μεταφέρει την εξατομικευμένη και στοχευμένη θεραπεία στην κλινική πράξη. Η αναζήτηση βιοδεικτών και γονιδίων στόχων, είναι κρίσιμης σημασίας στην επιλογή των ασθενών που θα αποκριθούν καλύτερα και θα έχουν το βέλτιστο κλινικό όφελος. Η συνθετική θνησιμότητα δοκιμάστηκε μέσω των αναστολέων PARP σε συμπαγείς όγκους με ικανοποιητικά και ελπιδοφόρα αποτελέσματα. Ο αναστολέας PARP, Olaparib, εγκρίθηκε πρόσφατα από τον FDA, για τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών, του μαστού και του προστάτη υπό συγκεκριμένες προϋποθέσεις με την πιο βασική να είναι η παρουσία γαμετικών μεταλλαγών στα γονίδια BRCA1/2. Στην παρούσα συστηματική ανασκόπηση, ανακτήθηκαν 26 κλινικές μελέτες της περιόδου Δεκ 2011-Δεκ 2021 από τη βάση δεδομένων PubMed, με στόχο την αποτύπωση της αποτελεσματικότητας του Olaparib στον καρκίνο του μαστού αλλά και των σχετιζόμενων βιοδεικτών. Συνολικά, 13 μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια και συμπεριλήφθηκαν στην ανασκόπηση. Η πλειοψηφία των μελετών ήταν φάσης Ι ή/και ΙΙ ενώ μόνο τρεις μελέτες ήταν φάσης ΙΙΙ. H αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Olaparib μελετήθηκε στα πλαίσια: α) της μονοθεραπείας σε μεταστατικό καρκίνο του μαστού β) νέο-επικουρικής και επικουρικής θεραπείας (neoadjuvant/adjuvant) και γ) της συνδυαστικής θεραπείας με χημειοθεραπεία αλλά και με τον αναστολέα PI3K, BKM120. Οι βασικοί μοριακοί βιοδείκτες που εξετάστηκαν ήταν οι γαμετικές/σωματικές παθογόνες μεταλλαγές στα γονίδια BRCA1/2 και σε γονίδια που εμπλέκονται στο μηχανισμό επιδιόρθωσης του ομόλογου ανασυνδυασμού, ενώ εξετάστηκε και η μεθυλίωση του υποκινητή του γονιδίου BRCA1. Γενικότερα οι αποκρίσεις των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού είχαν μεγάλο εύρος. Συγκεκριμένα στη συνδυαστική θεραπεία το ORR κυμαινόταν από 0-87.5%, στη μονοθεραπεία από 0-60%, σε ασθενείς με γαμετικές μεταλλαγές στο γονίδιο PALB2 και σε άλλα γονίδια του μηχανισμού επιδιόρθωσης η απόκριση κυμαινόταν από 40-82%. Αντιθέτως ασθενείς με μεταλλαγές στα γονίδια ATM ή CHEK2 δεν είχαν απόκριση στη θεραπεία με Olaparib. Υψηλά επίπεδα μεθυλίωσης του υποκινητή του γονιδίου BRCA1 εντοπίστηκαν σε μικρό αριθμό ασθενών με θετική απόκριση χωρίς όμως ισχυρά συμπεράσματα. Οι διαφορετικές προϋπάρχουσες θεραπείες, η ετερογένεια των μοριακών αποτελεσμάτων και το crossing over θεραπειών κατά την πρόοδο νόσου είναι από τις βασικές δυσκολίες για τη σύγκριση των αποτελεσμάτων. Συμπερασματικά υπάρχουν ελπιδοφόρα αποτελέσματα για νέους βιοδείκτες που αφορούν γενετικές αλλά και επιγενετικές τροποποιήσεις των γονιδίων που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση του DNA μέσω του ομόλογου ανασυνδυασμού, όμως η περαιτέρω διερεύνηση είναι απαραίτητη για να εξαχθούν ισχυρά συμπεράσματα.The development of new technologies and the discovery of novel biomarkers have made the clinical use of personalized and targeted therapy a reality. Researching for new biomarkers and targets is crucial for the selection of patients who will benefit from such therapies. Synthetic lethality has been put into the test by the use of PARP inhibitors and has provided the scientific community with satisfactory and promising data. Olaparib, a PARP inhibitor has been FDA approved for the therapy of ovarian, breast and prostate cancer under specific requirements, with the most common being the presence of germline BRCA1/2 mutations. Τo identify publications relevant to this review, a systematic literature search of PubMed was conducted for articles published between December 2011 and December 2021, reporting the use of PARP inhibitors in the treatment of breast cancer. A total of 26 publications were identified and 13 of these met the criteria for subsequent review. The majority of the clinical trials were phase I and/or II while only three studies were phase III. The efficacy and safety of Olaparib was determined under different settings: a) monotherapy for metastatic breast cancer b) neoadjuvant or adjuvant therapy and c) combined therapy with chemotherapy or PI3K inhibitor, BKM120. The basic molecular biomarkers tested were germline or somatic mutations in BRCA1/2 and homologous recombination genes, as well as the methylation status of BRCA1 promoter. In general, the responses ranged: a) in the combined therapy setting from 0-87.5%, b) in the monotherapy setting from 0-60%, while patients with germline mutations in PALB2 and in other homologous recombination genes had responses of 40-82%. On the contrary, patients with mutations in ATM or CHEK2 genes, didn’t show any responses to Olaparib. High levels of promoter methylation of BRCA1 gene were detected in a small number of patients with a good response and promising results that need further confirmation. Differences in previous therapeutic regimes, cycles of therapy, the heterogeneity of molecular attributes and the crossing over of therapies upon disease 0progression make these studies hard to compare. Although the results seem to be promising, further examination of the proposed biomarkers of the homologous recombination repair genes is needed in order to have conclusive results and to help identify patients most likely to benefit from PARP inhibitor treatmen

A detailed immunohistochemical analysis of the PI3K/AKT/mTOR pathway in lung cancer: Correlation with PIK3CA, AKT1, K-RAS or PTEN mutational status and clinicopathological features

The phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/v-akt murine thymoma viral oncogene homolog (AKT)/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway is upregulated in a number of human cancers, including non-small cell lung cancer (NSCLC). Its potential role in NSCLC progression provides an attractive target for anticancer therapy. The expression of phosphorylated mTOR (p-mTOR), phosphorylated AKT (p-AKT), p85 alpha and p110 gamma subunits of PI3K, phosphorylated p70S6K (p-p70S6K), phosphatase and tensin homolog (PTEN) and phosphorylated 4E-BP1 (p-4E-BP1) was examined by immunohistochemistry in 102 NSCLC specimens. The results were correlated with clinicopathological features. We also examined 61 of our cases for the presence of PIK3CA, AKT1, PTEN and K-RAS mutations. A common PIK3CA mutation was detected at exon 9 in 2 samples (p.E545K), whereas another sample displayed a rare mutation (p.D1018N). Furthermore, 10 out of 54 cases (18.5%) had a K-RAS mutation at codon 12, 5 had a PTEN mutation (exons 7 and 8) and 1 case had an AKT1 mutation (p.E17K). PTEN mutations were associated with nodal metastases. The expression of p-mTOR positively correlated with that of p-AKT and p-p70S6K and was higher in adenocarcinomas along with nuclear p110 gamma PI3K expression, whereas p-4E-BP1 expression was higher in squamous cell carcinomas. We also established a positive association between p85 alpha PI3K or p110 gamma PI3K and cytoplasmic p-AKT and its downstream effectors. An inverse correlation was noted between p-4E-BP1 immunoexpression and tumour status and nuclear p-AKT expression as regards tumour stage. Univariate survival analysis demonstrated that p-4E-BP1 expression, either alone or in combination with cytoplasmic p-AKT expression had an adverse prognostic significance in adenocarcinomas. The combination of p-4E-BP1 and cytoplasmic p-AKT expression remained significant in the multivariate analysis as a function of their interaction with histological type. Our data demonstrate the significance of p-4E-BP1 immunoexpression as a molecular marker of prognostic value in adenocarcinomas, particularly when combined with p-AKT

Complex interactions between the components of the PI3K/AKT/mTOR pathway, and with components of MAPK, JAK/STAT and Notch-1 pathways, indicate their involvement in meningioma development

International audienceWe investigated the significance of PI3K/AKT/mTOR pathway and its interactions with MAPK, JAK/STAT and Notch pathways in meningioma progression. Paraffin-embedded tissue from 108 meningioma patients was analysed for the presence of mutations in PIK3CA and AKT1. These were correlated with the expression status of components of the PI3K/AKT/mTOR pathway, including p85 alpha and p110 gamma subunits of PI3K, phosphorylated (p)-AKT, p-mTOR, p-p70S6K and p-4E-BP1, as well as of p-ERK1/2, p-STAT3 and Notch-1, clinicopathological data and patient survival. A mutation in PIK3CA or AKT1 was found in around 9 % of the cases. Higher grade meningiomas displayed higher nuclear expression of p-p70S6K; higher nuclear and cytoplasmic expression of p-4E-BP1 and of Notch-1; lower cytoplasmic expression of p85 alpha PI3K, p-p70S6K and p-ERK1/2; and lower PTEN Histo-scores (H-scores). PTEN H-score was inversely correlated with recurrence probability. In univariate survival analysis, nuclear expression of p-4E-BP1 and absence of p-ERK1/2 expression portended adverse prognosis, whereas in multivariate survival analysis, p-ERK1/2 expression emerged as an independent favourable prognostic factor. Treatment of the human meningioma cell line HBL-52 with the PI3K inhibitor LY294002 resulted in reduction of p-AKT, p-p70S6K and p-ERK1/2 protein levels. The complex interactions established between components of the PI3K/AKT/mTOR pathway, or with components of the MAPK, JAK/STAT and Notch-1 pathways, appear to be essential for facilitating and fuelling meningioma progression