Postlaunch evidence generation practices among health technology assessment bodies in Europe

Objectives: The term Postlaunch Evidence Generation (PLEG) refers to evidence generated after the launch or licensing of a health technology. The aim of this paper is to provide an overview of the implementation of these practices in the European Union in order to explore cross-border cooperation opportunities. Methods: In December 2019, a survey composed of nine closed-ended questions with multiple choice answers about the PLEG practices in each country was sent to all twenty-five dedicated work package (WP5B) partners of the European Network of Health Technology Assessment (EUnetHTA) Joint Action 3. In addition to the survey, the national practices were discussed during a face-to-face meeting with WP5B partners. Results: Twelve Health TechnologyAssessment (HTA) bodies completed the survey. Of these, eleven reported procedures in place for official requests for PLEGs in their remit. In the large majority of cases, the requests are made at the time of the assessment/appraisal. Several agencies participate in the definition of the scope of the PLEG or review of its protocol. Data collection and analysis mainly lie with companies for pharmaceuticals, whereas it is more the responsibility of the HTA bodies for medical devices. Only one agency owns the data and is able to exchange them without asking permission. Conclusions: Most agencies recommend European collaboration on PLEG commence once the evidence gaps have been defined or during the production of the HTA report in the case of European joint assessment

AUTORISATIONS TEMPORAIRES D'UTILISATION ET MEDICAMENTS ORPHELINS (DES PHARMACIE SPECIALISEE)

LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Essais cliniques exploratoires : quelles modalités de mise en œuvre, recommandations de mise en œuvre, champ d'application, cadre réglementaire ?

La table ronde s'est attachée à définir les essais cliniques exploratoires de médicaments et à proposer des recommandations relatives à leur mise en place en France : notamment les pré-requis non cliniques nécessaires, la qualité pharmaceutique du médicament expérimental et les conditions de réalisation de ces essais cliniques.
Pour ce faire, elle a tenu compte des recommandations existantes (américaines et belges notamment) et du projet de révision de la guideline ICH M3.
Les essais exploratoires sont des essais cliniques conduits précocement en phase I, avant l'escalade de dose et les études de tolérance et de sécurité d'emploi. Ces essais sont de fait une première administration de médicament à l'Homme mais n'ont pas de but thérapeutique ni diagnostique et ils ne visent pas la recherche de la dose maximale tolérée (MTD). Leur objectif est de répondre à des questions précises permettant de décider ou non de la poursuite du développement du médicament. Ils doivent inclure un nombre limité de patients ou sujets sains, exposés à une nouvelle substance à dose réduite et pendant une courte période.
Le projet de révision de M3 décrit 5 approches : 2 utilisant des microdoses, 3 des doses pharmacologiques.
Les principales recommandations du groupe peuvent se résumer ainsi :Un essai exploratoire est réalisé si c'est une étape justifiée, utile dans le développement d'un produit, et dans le respect des pré-requis. Le dossier pharmaceutique tient compte de la faible quantité de produit disponible, de la courte durée de l'administration du produit et des faibles doses utilisées. Les règles de bonnes pratiques de fabrication peuvent être adaptées. Le dossier non-clinique est également adapté à la phase de développement et aux particularités d'utilisation du produit. À cet égard, les recommandations de la révision de M3 sont commentées par le groupe. Le protocole doit comporter la réponse à un ensemble de questions spécifiquement pertinentes concernant cette phase d'administration, tout particulièrement sur les choix de la dose de départ, des paliers, et les règles d'arrêt d'un sujet et de l'essai. Les populations dites vulnérables de façon générale ne devraient pas être concernées par ce type d'essai, sauf exception dûment justifiée. Le groupe a estimé que les approches 3 à 5 ne devraient s'appliquer que pour un produit destiné à traiter une pathologie sévère ou rare, ou avec un besoin médical important. Une pré-soumission à l'Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé) est conseillée notamment pour les approches à des doses pharmacologiques

Exploratory Clinical Trials: Implementation Modes & Guidelines, Scope and Regulatory Framework

The working group focused on defining exploratory trials on medicinal products and developing recommendations for their implementation in France (notably concerning non-clinical requirements, the pharmaceutical quality of the investigational medical product and the conditions under which this type of clinical trial may be performed).
To this end, the working group took account of existing guidelines (notably those in the USA and Belgium) and a draft revision of the ICH M3 guideline.
Exploratory trials are clinical trials performed early in Phase I, prior to dose escalation and safety and tolerability trials. These trials are de facto first-in-man studies but lack a therapeutic or diagnostic goal and do not seek to establish the maximum tolerated dose (MTD). The objective is to answer precise questions which condition the continuation or suspension of the drug's development program. Exploratory trials include a small number of patients or healthy subjects and expose them (over a short period of time) to a low dose of an investigational medicinal product.
The draft revision of M3 describes five approaches (two involving microdoses and three with pharmacological doses).
The group's main recommendations can be summarized as follows:
An exploratory trial may be performed when it is (i) justified, (ii) useful for product development and (iii) consistent with prerequisites. The pharmaceutical dossier should take account of the low quantity of product available, the short period of product administration and the low doses used. Good Manufacturing Practices can be adapted accordingly. The non-clinical dossier should also be adapted to suit the development phase and particular features of product use. In this respect, the group has commented on the recommendations in the draft revision of M3. The protocol must be designed to provide answers to a set of specific, pertinent questions concerning this administration phase – particularly on choice of the initial dose, the size of the dose escalation and the rules for subject withdrawal and trial suspension. In general, so-called "vulnerable" populations should not be involved in this type of trial, apart from duly justified exceptions. The group considered that approaches 3 to 5 should only apply to a medicinal product intended for treatment of a severe or rare disease or a condition with significant unmet medical needs. Pre-filing at the Afssaps (the French Agency for Healthcare Product Safety) is recommended, notably for approaches using pharmacological doses

Committee for the Protection of Persons

The transposition into French law of Directive 2001/20/CE, which relates to good clinical practice in the conduction of trials on drugs for human use, has required the modification of certain provisions that concern the protection of persons participating in biomedical research, in particular those provisions concerning the conditions for the authorisation of biomedical research. Declaration to the competent authorities now comes prior to authorisation and, henceforth, the prior opinion of a Committee for the Protection of Persons (CPP) must be expressly favourable in order for a trial to be undertaken. Proposals are put forward by this Round Table in order to promote the stability and professionalism of the CPPs

Législation des essais cliniques : préparer la révision de la Directive Européenne prévue en 2011

L’objet de cette Table Ronde était de proposer des recommandations en vue d’une prochaine révision de la Directive communautaire portant sur les essais cliniques de médicaments (2001/20/CE). Tout en reconnaissant l’importance de faire respecter l’application de la Directive, application qui apparaît insuffisante dans certains États-membres de l’Union Européenne, il serait utile de la simplifier davantage et d’harmoniser son application dans tous les pays. Sans recourir nécessairement à une révision, certaines dispositions de la Directive pourraient être améliorées : meilleure définition des « médicaments expérimentaux » et de ce qui doit être considéré comme « modifications substantielles » ou amélioration du fonctionnement des Comités d’Éthique (CE) au niveau de la Commission Européenne en s’appuyant davantage sur l’European Network of Research Ethics Committees (EUREC), réseau des CE existant déjà dans plusieurs pays européens. D’autres points de la Directive nécessiteraient une révision, notamment ceux portant sur : – La définition des rôles respectifs des CE et des Autorités Compétentes. – La simplification de l’information de pharmacovigilance à relayer aux CE (leur donner accès à la base de données Eudravigilance sur les effets indésirables survenant en cours d’essai et ne leur envoyer que les faits nouveaux ou un résumé du Rapport Annuel de Sécurité). – La possibilité d’une autorisation communautaire de l’essai, centralisée et/ou décentralisée lorsque l’essai est multinational. Les changements recommandés pourraient se faire dans le cadre d’un Règlement Européen, ce qui permettrait d’éviter le besoin d’une transposition ultérieure dans la règlementation de chaque pays, source de dysharmonies potentielles. Plus spécifiquement pour des essais de promotion institutionnelle de type « stratégie thérapeutique médicament », la modulation des contraintes en fonction du « risque ajouté par la recherche » permettrait de simplifier l’organisation de l’essai concernant notamment le monitoring, la gestion des effets indésirables et l’étiquetage des médicaments

Clinical Trials Legislation - Preparing for the Revision of the European Directive Scheduled for 2011

The aim of the Round Table was to make recommendations with regard to the imminent revision of the European Directive on clinical drug trials (2001/20/CE). While recognising the importance of compliance with this Directive, which is not optimal in some member states of the European Union, it would be constructive to simplify further and harmonise its application in every country. Without necessarily resorting to a revision, some of the Directive’s dispositions could be improved, such as the definition of “investigational medicinal products” (IMP) and what should be considered as “substantial amendements”, as well as harmonising and improving the way in which Ethics Committees are run, either on a European Commission level, or by relying more on the European Network of Research Ethics Committees (EUREC) which already exists in several European member states. Other points in the Directive do require revision, especially those relating to: the definition of the respective roles of Ethics Committees and Competent Authorities