Síntesis de Derivados N-Benzoil-2-(2-Nitrofenil)-1-Hbenzimidazoles. Desarrollo de Metodologías Analíticas y Caracterización Fisicoquímica de N-(p-Flúor)-Benzoil-2-(2-Nitrofenil)-Benzimidazol y N-(p-Nitro)-Benzoil -2-(2 Nitrofenil)-Benzimidazol

La presente Memoria se orientó al estudio y caracterización electro-analítica de una serie de derivados N-(4-R-benzoil)-2-(2-nitrofenil)-1-H-benzimidazoles como sustratos de interés biológico. Los compuestos estudiados fueron sintetizados a partir de 2-(o-nitrofenil)-benzimidazol, generado por condensación entre 1,2-diamino-benceno y 2-nitrobenzaldehído. Posterior reacción del benzimidazol con una serie de cloruros de aroílo, generó la serie de cuatro N-(4-R-benzoil)-2-(2-nitrofenil)-1-H-benzimidazoles en buen rendimiento (R = NO2, Cl, F), con la excepción del producto denominado PMNB (R = OCH3), que obtuvo un rendimiento promedio de un 5%. Los estudios analíticos posteriormente a la síntesis, fueron desarrollados para los compuestos denominados PNB (R= NO2) y PFNB (R= F) y correspondieron al desarrollo y la puesta punto de metodologías analíticas reproducibles y selectivas, y su posterior aplicación en la caracterización de éstos. Dichos estudios se llevaron a cabo usando las técnicas de polarografía de pulso diferencial (PPD), polarografía tast (PTAST), espectrofotometría UV-Vis y cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC). En una primera etapa se llevó a cabo el estudio de influencia del pH por PPD y PTAST, el que por razones de estabilidad fue realizado en un rango de pH entre 2,0 hasta 8,2 para ambos compuestos. En este rango de pH, PFNB y PNB exhibieron dos y tres señales de reducción respectivamente: una señal principal (dos en el caso de PNB) debida a la reducción del grupo nitro y una secundaria, probablemente correspondiente al enlace azometino presente en el anillo benzimidazólico. Ambas señales son dependientes de pH, desplazándose hacia potenciales más negativos mientras más alcalino es el pH. En una segunda etapa se desarrollaron tres metodologías analíticas para la cuantificación de los compuestos en estudio (PPD, HPLC y espectrofotometría UV-Vis), las cuales exhibieron valores adecuados de reproducibilidad (CV< 4,5%) y repetibilidad (CV< 4%), presentando linealidad en un amplio rango de concentración (4,0×10-6 M a 1,0×10-4 M) para ambos compuestos. Por espectrofometría UV-Vis se determinaron las constantes de acidez para cada compuesto, debidas al nitrógeno ubicado en la posición 3 del anillo imidazólico, en ambos casos. Los valores de pKa determinados fueron de 4,79 ± 0,06 para PNB y 4,86 ± 0,06 para PFNB. Utilizando la técnica de HPLC se determinaron los coeficientes de partición respectivos, presentando valores de log P de 2,77 para PNB y de 3,18 para PFNB. Además, por medio de la técnica de PPD se llevó a cabo un estudio preliminar de estabilidad para PNB a pH 3,0 y a temperatura ambiente, observándose que el decaimiento se ajusta a una cinética de seudo orden cero (k= 1,9571×10-7 M/min), con una vida media de alrededor de 4 horas para una concentración inicial de 1×10-4 M

Synthesis, Docking, 3-D-Qsar, and Biological Assays of Novel Indole Derivatives Targeting Serotonin Transporter, Dopamine D2 Receptor, and Mao-A Enzyme: In the Pursuit for Potential Multitarget Directed Ligands

A series of 27 compounds of general structure 2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-yl)-2-{4-[3-(1H-3indolyl)-propyl]-1-piperazinyl}-ethanamides, Series I: 7(a-o) and (2-{4-[3-(1H-3-indolyl)-propyl]-1-piperazinyl}-acetylamine)-N-(2-morfolin-4-yl-ethyl)-fluorinated benzamides Series II: 13(a-l) were synthesized and evaluated as novel multitarget ligands towards dopamine D-2 receptor, serotonin transporter (SERT), and monoamine oxidase-A (MAO-A) directed to the management of major depressive disorder (MDD). All the assayed compounds showed affinity for SERT in the nanomolar range, with five of them displaying Ki values from 5 to 10 nM. Compounds 7k, Ki = 5.63 +/- 0.82 nM, and 13c, Ki = 6.85 +/- 0.19 nM, showed the highest potencies. The affinities for D-2 ranged from micro to nanomolar, while MAO-A inhibition was more discrete. Nevertheless, compounds 7m and 7n showed affinities for the D-2 receptor in the nanomolar range (7n: Ki = 307 +/- 6 nM and 7m: Ki = 593 +/- 62 nM). Compound 7n was the only derivative displaying comparable affinities for SERT and D-2 receptor (D-2/SERT ratio = 3.6) and could be considered as a multitarget lead for further optimization. In addition, docking studies aimed to rationalize the molecular interactions and binding modes of the designed compounds in the most relevant protein targets were carried out. Furthermore, in order to obtain information on the structure-activity relationship of the synthesized series, a 3-D-QSAR CoMFA and CoMSIA study was conducted and validated internally and externally (q(2) = 0.625, 0.523 for CoMFA and CoMSIA and r(ncv)(2) = 0.967, 0.959 for CoMFA and CoMSIA, respectively).Comision Nacional de Investigacion Cientifica y Tecnologica (CONICYT) CONICYT FONDECYT 1170269 1170662 3180602 Comision Nacional de Investigacion Cientifica y Tecnologica (CONICYT