Cartographie génétique de l’expression des gènes dans le tissu adipeux blanc chez le rat GK

International audienceLes variations communes de séquence d’ADN existantes chez l’Homme modifient l’expression des gènes et contribuent à la susceptibilité aux maladies complexes. Notre objectif est d’établir la relation entre le contrôle transcriptionel du tissu adipeux blanc et la susceptibilité à l’adiposité et au diabète mis en évidence chez le rat spontanément diabétique de la souche Goto-Kakizaki (GK). En utilisant des puces à ADN Illumina, nous avons analysé l’expression d’environ 20,000 gènes dans le tissu adipeux blanc d’une population F2 (n = 138) derivée du GK et du rat contrôle Brown-Norway (BN) et d’une lignée congénique portant sur un fond génétique BN, les allèles GK à un locus génetique (QTL) lié à l’adiposité. Les loci liés à l’expression des gènes (eQTL) ont été identifiés dans la population F2 en utilisant R/QTL, validés dans la lignée congénique par qRT-PCR, et analysés en relation avec la séquence génomique du GK produite au laboratoire. Nous avons identifié sur le génome entier, 585 eQTLs statistiquement significatifs (LOD > 9). La région 1q33 (8,3Mb), qui coségrège avec un QTL d’adiposité, contient 172 gènes candidats positionnels, parmi lesquels 44 correspondent à un eQTL. Nous avons validé l’expression différentielle de 27 de ces 44 gènes dans la lignée congénique, qui montrent pour 48 % d’entre eux un effet de régulation transcriptionnelle en cis. L’analyse de 20,000 polymorphismes SNPs présents dans la région 1q33 nous a permis d’éliminer les eQTLs faux positifs et d’entreprendre l’analyse fonctionnelle de polymorphismes localisés sur les gènes candidats positionnels du QTL lié à l’adiposité, parmi lesquels le facteur de transcription ASCL3 (LOD > 43). L’utilisation combinée de données du transcriptome et de séquençage nous a permis d’élucider le contrôle transcriptionnel du tissu adipeux blanc chez un modèle de diabète et d’identifier des gènes candidats fonctionnels et positionnels au locus1q33 associé à l’adiposité chez le rat GK

Cartographie génétique de l’expression des gènes dans le tissu adipeux blanc chez le rat GK

International audienceLes variations communes de séquence d’ADN existantes chez l’Homme modifient l’expression des gènes et contribuent à la susceptibilité aux maladies complexes. Notre objectif est d’établir la relation entre le contrôle transcriptionel du tissu adipeux blanc et la susceptibilité à l’adiposité et au diabète mis en évidence chez le rat spontanément diabétique de la souche Goto-Kakizaki (GK). En utilisant des puces à ADN Illumina, nous avons analysé l’expression d’environ 20,000 gènes dans le tissu adipeux blanc d’une population F2 (n = 138) derivée du GK et du rat contrôle Brown-Norway (BN) et d’une lignée congénique portant sur un fond génétique BN, les allèles GK à un locus génetique (QTL) lié à l’adiposité. Les loci liés à l’expression des gènes (eQTL) ont été identifiés dans la population F2 en utilisant R/QTL, validés dans la lignée congénique par qRT-PCR, et analysés en relation avec la séquence génomique du GK produite au laboratoire. Nous avons identifié sur le génome entier, 585 eQTLs statistiquement significatifs (LOD > 9). La région 1q33 (8,3Mb), qui coségrège avec un QTL d’adiposité, contient 172 gènes candidats positionnels, parmi lesquels 44 correspondent à un eQTL. Nous avons validé l’expression différentielle de 27 de ces 44 gènes dans la lignée congénique, qui montrent pour 48 % d’entre eux un effet de régulation transcriptionnelle en cis. L’analyse de 20,000 polymorphismes SNPs présents dans la région 1q33 nous a permis d’éliminer les eQTLs faux positifs et d’entreprendre l’analyse fonctionnelle de polymorphismes localisés sur les gènes candidats positionnels du QTL lié à l’adiposité, parmi lesquels le facteur de transcription ASCL3 (LOD > 43). L’utilisation combinée de données du transcriptome et de séquençage nous a permis d’élucider le contrôle transcriptionnel du tissu adipeux blanc chez un modèle de diabète et d’identifier des gènes candidats fonctionnels et positionnels au locus1q33 associé à l’adiposité chez le rat GK

Gene-environment interaction with smoking for increased non-muscle-invasive bladder cancer tumor size

Background: Urinary bladder cancer (UBC) is one of few cancers with an established gene-environment interaction (GxE) with smoking. However, it is unknown whether the interaction with tobacco use is present non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) and characteristics of prognostic relevance. We aimed to investigate if smoking status and/or smoking intensity interact with the effect of discovered variants on key NMIBC characteristics of tumor grade, stage, size, and patient age within the Bladder Cancer Prognosis Programme (BCPP) cohort.Methods: Analyzed sample consisted of 546 NMIBC patients with valid smoking data from the BCPP. In a previous genome-wide association study (GWAS), we have identified 61 single nucleotide polymorphisms (SNPs) potentially associated with the NMIBC characteristics of tumor stage, grade, size, and patient age. In the current analysis, we have tested these SNPs for GxE with smoking.Results: Out of 61 SNPs, 10 have showed suggestion (statistical significance level of P<0.05) for GxE with NMIBC tumor size rs35225990, rs188958632, rs180910528, rs74603364, rs187040828, rs144383242, rs117587674, rs113705641, rs2937268, and chromosome 14:38247577. All SNPs were located across loci of 1p31.3, 3p26.1, 6814.1, 14821.1, and 13814.13. In addition, two of the tested polymorphisms were suggestive for interaction with smoking intensity (chromosome 14:38247577 and rs2937268).Conclusions: Our study suggests interaction between genetic variance and smoking behavior for increased NMIBC tumor size at the time of diagnosis. Further replication is required to validate these findings

Exome Sequencing in an Admixed Isolated Population Indicates NFXL1 Variants Confer a Risk for Specific Language Impairment

Contains fulltext : 144496.pdf (publisher's version ) (Open Access)Children affected by Specific Language Impairment (SLI) fail to acquire age appropriate language skills despite adequate intelligence and opportunity. SLI is highly heritable, but the understanding of underlying genetic mechanisms has proved challenging. In this study, we use molecular genetic techniques to investigate an admixed isolated founder population from the Robinson Crusoe Island (Chile), who are affected by a high incidence of SLI, increasing the power to discover contributory genetic factors. We utilize exome sequencing in selected individuals from this population to identify eight coding variants that are of putative significance. We then apply association analyses across the wider population to highlight a single rare coding variant (rs144169475, Minor Allele Frequency of 4.1% in admixed South American populations) in the NFXL1 gene that confers a nonsynonymous change (N150K) and is significantly associated with language impairment in the Robinson Crusoe population (p = 2.04 x 10-4, 8 variants tested). Subsequent sequencing of NFXL1 in 117 UK SLI cases identified four individuals with heterozygous variants predicted to be of functional consequence. We conclude that coding variants within NFXL1 confer an increased risk of SLI within a complex genetic model

Germline deletions in the tumour suppressor gene FOCAD are associated with polyposis and colorectal cancer development

Contains fulltext : 155369.pdf (publisher's version ) (Open Access)Heritable genetic variants can significantly affect the lifetime risk of developing cancer, including polyposis and colorectal cancer (CRC). Variants in genes currently known to be associated with a high risk for polyposis or CRC, however, explain only a limited number of hereditary cases. The identification of additional genetic causes is, therefore, crucial to improve CRC prevention, detection and treatment. We have performed genome-wide and targeted DNA copy number profiling and resequencing in early-onset and familial polyposis/CRC patients, and show that deletions affecting the open reading frame of the tumour suppressor gene FOCAD are recurrent and significantly enriched in CRC patients compared with unaffected controls. All patients carrying FOCAD deletions exhibited a personal or family history of polyposis. RNA in situ hybridization revealed FOCAD expression in epithelial cells in the colonic crypt, the site of tumour initiation, as well as in colonic tumours and organoids. Our data suggest that monoallelic germline deletions in the tumour suppressor gene FOCAD underlie moderate genetic predisposition to the development of polyposis and CRC. (c) 2015 Authors. Journal of Pathology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Pathological Society of Great Britain and Ireland