Etude de la longueur des télomères, des effets artériels du sel et de l'aldostérone dans le vieillissement accéléré induit par le stress oxydant, le diabète et l'hypertension

[Résumé en français] La sénescence cellulaire est déclenchée en réponse au raccourcissement des télomères et à l'augmentation du stress oxydant. Si l'âge chronologique contribue à l'aggravation des symptômes du vieillissement, plusieurs autres facteurs génétiques et environnementaux peuvent influencer l'apparition plus ou moins précoce des modifications liées au vieillissement. Nous avons étudié par une approche clinique et expérimentale la contribution du stress oxydant et les effets artériels du sel et de l'aldostérone dans l'accélération du vieillissement. Nous avons montré qu'un stress oxydant chronique pouvait induire in vivo un raccourcissement des télomères avec une spécificité tissulaire chez la souris CAST/EiJ suggérant une sénescence prématurée. Au plan clinique, nous avons précisé les relations entre stress oxydant, sénescence cellulaire et vieillissement cardiovasculaire en montrant que la microalbuminurie du diabète de type 2, facteur de risque cardiovasculaire, était associée à la présence de télomères courts, un niveau de stress oxydant élevé et une plus grande rigidité artérielle. Nous avons montré que le sel et l'aldostérone pouvaient exercer un rôle majeur dans l'accélération du vieillissement artériel. Au plan génétique nous avons démontré que l'augmentation de la rigidité artérielle avec l'âge et les paramètres du couplage ventriculoaortique (vitesse d'onde de pouls, fraction d'éjection ventriculaire) étaient dépendant de la présence de l'allèle C du gène de l'aldostérone synthétase CYP11 82 chez le sujet hypertendu. Chez le rat uninéphrectomisé, nous avons établi que l'administration d'aldostérone et de sel pouvait également affecter la fonction et la structure de la macro- et la microcirculation (pression artérielle systolique, pression pulsée, vasodilatation au flux endothélium dépendante, tonus myogénique, production de NO) et ainsi, accélérer le vieillissement artériel par des mécanismes impliquant le stress oxydant et l'inflammation. Enfin, nous avons montré que l'administration précoce d'un régime riche en sel chez le rat SHR est associée è une rigidité artérielle accrue et une plus grande mortalité cardiovasculaire pouvant être prévenue par un inhibiteur des récepteurs AT1 de l'angiotensine Il.[Résumé en anglais] Cellular senescence occurs in response to telomere shortening and increasing oxidative stress. If chronological age contributes to worsening aging, genetic and environmental factors could have an impact on the onset of age-related changes. We studied contribution of oxidative stress and aldosterone and salt effects on arterial wall in accelerated aging in experimental and clinical studies. We showed that in vivo chronic oxidative stress could shorten telomeres in mice with a tissue specificity which suggests premature senescence. We specified relationships between oxidative stress, cellular senescence and cardiovascular aging in clinical studies showing that microalbuminuria of type 2 diabetes was associated with accelerated telomere attrition, nitrosative stress and arterial stiffness. We proved that salt and aldosterone could play a major role in the early onset of aging or accelerated aging. We showed significant gene-related differences involving the CC and TC genotypes of aldosterone synthase gene CYP11B2 in age-related changes in blood pressure, arterial stiffness and stroke volume in systolic hypertensive subjects. ln uninephrectomized rat, we demonstrated that aldosterone and salt administration could affect macro- and microcirculation towards aging phenotype (systolic blood pressure, pulse pressure, myogenic tone, endothelial dysfunction) via mechanisms involving oxidative stress and inflammation. Finally, we demonstrated that early high salt diet in SHR rat was associated with a high mortality, an increase of arterial stiffness and a protective action of angiotensin Il receptor antagonists that increased longevity.NANCY1-SCD Medecine (545472101) / SudocSudocFranceF

Effets d'une déplétion chronique en glutathion sur la longueur des télomères et la paroi artérielle chez la souris CAST/Ei

La taille des télomères est un marqueur de la réplication des cellules somatiques. Leur raccourcissement est fortement lié au stress oxydant qui est au centre de la théorie du vieillissement cardiovasculaire (CV). L'objectif de ce travail a été de mettre au point un modèle murin de vieillissement artériel accéléré par déplétion chronique en glutathion en utilisant la buthionine sulfoximine (BSO) afin d'étudier la relation entre le vieillissement artériel et la longueur des télomères dans plusieurs tissus. L'administration de BSO chez la souris CAST/Ei, caractérisée par des télomères courts, a induit un stress oxydant systémique et un raccourcissement des télomères suggérant un vieillissement. L'absence de fibrose et de rigidité CV n'est pas en faveur d'un vieillissement artériel accéléré dans nos conditions expérimentales. Ces résultats suggèrent que le stress oxydant induit par une déplétion en glutathion chez la souris est insuffisant pour créer un vieillissement artériel accéléré.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF

Pixantrone: novel mode of action and clinical readouts

<p><b>Introduction</b>: Pixantrone is a first-in-class aza-anthracenedione approved as monotherapy for treatment of relapsed or refractory aggressive diffuse B-cell non-Hodgkin’s lymphoma (NHL), a patient group which is notoriously difficult to treat. It has a unique chemical structure and pharmacologic properties distinguishing it from anthracyclines and anthracenediones.</p> <p><b>Areas covered</b>: The chemical structure and mode of action of pixantrone versus doxorubicin and mitoxantrone; preclinical evidence for pixantrone’s therapeutic effect and cardiac tolerability; efficacy and safety of pixantrone in clinical trials; ongoing and completed trials of pixantrone alone or as combination therapy; and the risk of cardiotoxicity of pixantrone versus doxorubicin and mitoxantrone.</p> <p><b>Expert commentary</b>: Currently, pixantrone is the only approved therapy for multiply relapsed or refractory NHL, an area with few available effective treatment options. Pixantrone is currently being investigated as combination therapy with other drugs including several targeted therapies, with the ultimate goal of improved survival in heavily pretreated patients. In order for pixantrone to be acknowledged in the treatment of aggressive NHL, the perception of pixantrone as an anthracycline-like agent that has anthracycline-like activity and cardiotoxicity needs to be changed. Further data from ongoing clinical trials will help in confirming pixantrone as an effective and safe option.</p

Activated protein C improves LPS-induced cardiovascular dysfunction by decreasing tissular inflammation and oxidative stress.

International audienceBACKGROUND:: Recombinant human activated Protein C (APC) is used as an adjunctive therapeutic treatment in septic shock. APC seemingly acts on coagulation-inflammation interaction but also by decreasing proinflammatory gene activity, thus inhibiting subsequent production of proinflammatory cytokines, NO and NO-induced mediators, reactive oxygen species production and leukocyte-endothelium interaction. The hemodynamic effects of APC on arterial pressure and cardiac function are now well established in animal models. However, the specific effects of APC on heart and vessels have never been studied. OBJECTIVES:: To investigate the potential protective properties of therapeutic ranges of APC on a rat endotoxic shock model in terms of anti-inflammatory and cytoprotective pathways. DESIGN:: Laboratory investigation. SETTING:: University medical center research laboratory. INTERVENTIONS:: Rats were exposed to lipopolysaccharide (LPS) (10 mg/Kg iv.). Endotoxic shock was treated with infusion of saline with or without APC (33 mug/kg/h) during 4 hrs. Hemodynamic parameters were continuously assessed and measurements of muscle oxygen partial pressures, NO and superoxide anion (O2) by spin trapping, of NF-kappaB, metalloproteinase-9 (MMP-9) and inducible NO synthase (iNOS) by Western blotting, as well as leukocyte infiltration and MMP-9 activity were performed at both the heart and aorta level (tissue). MAIN RESULTS:: APC partially prevented the reduction of blood pressure induced by LPS and improved both vascular hyporeactivity and myocardial performance. This was associated with a decreased up-regulation of NF-kappaB, iNOS and MMP-9. LPS-induced tissue increases in NO and O2 production were decreased by APC. Furthermore, APC decreased tissue leukocyte infiltration/activation as assessed by a decrease in myeloperoxydase and matrix metalloproteinase 9 activity. CONCLUSIONS:: These data suggest that APC improves cardiovascular function i) by modulating the endotoxin induced-proinflammatory/prooxydant state, ii) by decreasing endothelial/leukocyte interaction and iii) by favoring stabilization of the extracellular matrix.</p

Curative Irradiation Treatment of Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter Phase 2 Trial

International audienc

A clinical‐grade acellular matrix for esophageal replacement

International audienc

A clinical‐grade acellular matrix for esophageal replacement

International audienc