A review of mathematical models of influenza A infections within a host or cell culture: lessons learned and challenges ahead

Most mathematical models used to study the dynamics of influenza A have thus far focused on the between-host population level, with the aim to inform public health decisions regarding issues such as drug and social distancing intervention strategies, antiviral stockpiling or vaccine distribution. Here, we investigate mathematical modeling of influenza infection spread at a different scale; namely that occurring within an individual host or a cell culture. We review the models that have been developed in the last decades and discuss their contributions to our understanding of the dynamics of influenza infections. We review kinetic parameters (e.g., viral clearance rate, lifespan of infected cells) and values obtained through fitting mathematical models, and contrast them with values obtained directly from experiments. We explore the symbiotic role of mathematical models and experimental assays in improving our quantitative understanding of influenza infection dynamics. We also discuss the challenges in developing better, more comprehensive models for the course of influenza infections within a host or cell culture. Finally, we explain the contributions of such modeling efforts to important public health issues, and suggest future modeling studies that can help to address additional questions relevant to public health

Intégration des mesures intermédiaires de survie dans les évaluations économiques en cancer du sein métastatique

De nos jours, il est de plus en plus fréquent de recourir à des mesures intermédiaires d’efficacité telles que la survie sans progression (SSP) et le temps avant la progression de la tumeur (TPT) afin d’estimer l’efficacité d’un nouvel agent anticancéreux. Cependant, l’absence de mesures finales comme la survie globale (SG) complexifie la prise de décision par rapport au remboursement des nouveaux traitements anticancéreux. Ainsi, cette thèse se concentre sur différents aspects de l’intégration des mesures intermédiaires d’efficacité dans les évaluations économiques en oncologie, spécifiquement en cancer du sein métastatique. Une première étude a évalué la relation entre la SSP/TPT et la SG dans le contexte du cancer du sein métastatique. Une revue systématique de la littérature a identifié les études cliniques randomisées portant sur l’efficacité d’un traitement anticancéreux chez les femmes atteintes d’un cancer du sein métastatique et rapportant des données de SSP/TPT et de SG. Les résultats de cette étude ont démontré qu’il existe une relation statistiquement significative, d’une part, entre la SSP/TPT médiane et la SG médiane (r = 0.428; p ≤ 0,01), et d’autre part, entre l’effet de traitement sur la SSP/TPT et l’effet de traitement sur la SG (r = 0.427; p ≤ 0,01). Selon les résultats obtenus, la SSP/TPT pourrait être considérée comme un substitut valide de la SG, justifiant ainsi son utilisation dans les évaluations économiques en cancer du sein métastatique. Une deuxième étude a évalué l’utilisation des mesures intermédiaires de survie dans les évaluations économiques en cancer avancé et identifié les méthodes utilisées pour intégrer ces mesures en l’absence de données de SG. Une revue systématique de la littérature a été réalisée pour recenser les évaluations économiques de type coût-efficacité et coût-utilité ayant intégré des mesures intermédiaires de survie. Cette étude a démontré l’ampleur de l’utilisation des mesures intermédiaires de survie dans les évaluations économiques en cancer avancé. Par ailleurs, plusieurs approches ont été identifiées pour pallier l’absence de données de SG, notamment l’utilisation d’un risque de décès post-progression équivalent pour les groupes à l’étude, le recours à des comparaisons indirectes basées sur de nombreuses hypothèses, l’utilisation d’une mesure intermédiaire comme proxy de la SG, le recours à l’opinion d’experts et l’utilisation de données associées à un traitement différent ou une ligne de traitement différente. Enfin, une troisième étude s’est penchée sur le développement d’un modèle pharmacoéconomique générique canadien intégrant les mesures intermédiaires de survie en cancer du sein métastatique. Ce modèle de Markov inclut des paramètres spécifiques aux traitements sous évaluations (coût de traitement, données de survie et incidence des effets indésirables) de même que des paramètres globaux qui ne dépendent pas des traitements évalués (caractéristiques des patientes, valeurs d’utilité associées aux états de santé du modèle, pertes d’utilité et coûts des effets indésirables, coûts d’administration des traitements, coûts de suivi médical et coûts des soins prodigués en fin de vie). Le modèle a été validé en évaluant sa capacité à répliquer des résultats d’études existantes. Ce modèle permet d’uniformiser l’évaluation économique des nouveaux traitements en cancer du sein métastatique et pourrait par conséquent, devenir un outil d’aide à la décision de référence pour les organismes responsables du remboursement des médicaments au Canada. Bref, les résultats de ces trois études répondent à une problématique importante dans l’évaluation économique des traitements en oncologie et pourront contribuer à faciliter la prise de décision en santé.Nowadays, intermediate endpoints such as progression-free survival (PFS) and time to progression (TTP) are frequently used in clinical trials of advanced cancer. However, use of such endpoints instead of overall survival (OS) poses a significant challenge in the economic evaluation of anticancer drugs. This thesis focuses on different aspects of the integration of intermediate endpoints in the economic evaluation of anticancer drugs, especially in the context of metastatic breast cancer. A first study assessed the relationship between PFS/TPT and OS in metastatic breast cancer using a trial-based approach. A systematic review of the literature was performed to identify randomized clinical trials of metastatic breast cancer therapy reporting both PFS/TTP and OS data. Results of this study indicated a statistically significant relationship between the median PFS/TTP and the median OS (r = 0.428; p < 0.01), and between the treatment effect on PFS/TTP and the treatment effect on OS (r = 0.427; p < 0.01). Findings of this study suggest that PFS/TTP may be considered as a potential surrogate for OS, thus justifying its use in cost-effectiveness or cost-utility analyses of metastatic breast cancer therapy. A second study evaluated the use of intermediate endpoints in the economic evaluation of new treatments for advanced cancer and the methodological approaches adopted when OS data are unavailable or of limited use. A systematic review of the literature was conducted to identify cost-effectiveness and cost-utility analyses using an intermediate endpoint as an outcome measure. This study showed that intermediate endpoints are widely used in the economic evaluation of new treatments for advanced cancer. Several approaches are used in the absence of OS data such as assuming an equal risk of death for all treatment groups, using indirect comparison based on numerous assumptions, using of a proxy for OS, using unpublished external information (consultation with clinical experts), and using published external information from different treatment settings. Finally, a third study aimed to develop a global economic model to assess the cost-effectiveness of new treatments for metastatic breast cancer in Canada. This Markov model, which integrates intermediate endpoints, includes parameters specific to the treatments under evaluation (drug treatment, survival outcomes, and incidence of treatment-related adverse events (AEs)), as well as global parameters that are consistent regardless of the treatment under evaluation (patient characteristics, health states utilities, disutilities and costs associated with treatment-related AEs, as well as costs associated with drug administration, medical follow-up, and end-of-life care). The model was validated by assessing its ability to replicate results of existing studies. This model standardizes the economic evaluation of new therapies for metastatic breast cancer, and could thus be used as a benchmark by drug reimbursement authorities in Canada. In summary, the results of these three studies address an important challenge encountered in the economic evaluation of anticancer drugs, and therefore, can be very valuable for decision-making purposes

PAX2 is activated by estradiol in breast cancer cells of the luminal subgroup selectively, to confer a low invasive phenotype

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Metastasis is the leading cause of death among breast cancer patients. Identifying key cellular factors controlling invasion and metastasis of breast cancer cells should pave the way to new therapeutic strategies efficiently interfering with the metastatic process. PAX2 (paired box 2) transcription factor is expressed by breast cancer cells <it>in vivo </it>and recently, it was shown to negatively regulate the expression of ERBB2 (erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2, HER-2/neu), a well-documented pro-invasive and pro-metastastic gene, in luminal/ERalpha-positive (ERα+) breast cancer cells. The objective of the present study was to investigate a putative role for PAX2 in the control of luminal breast cancer cells invasion, and to begin to characterize its regulation.</p> <p>Results</p> <p>PAX2 activity was higher in cell lines from luminal compared to non-luminal subtype, and activation of PAX2 by estradiol was selectively achieved in breast cancer cell lines of the luminal subtype. This process was blocked by ICI 182780 and could be antagonized by IGF-1. Knockdown of PAX2 in luminal MCF-7 cells completely abrogated estradiol-induced downregulation of ERBB2 and decrease of cell invasion, whereas overexpression of PAX2 in these cells enhanced estradiol effects on ERBB2 levels and cell invasion.</p> <p>Conclusions</p> <p>The study demonstrates that PAX2 activation by estradiol is selectively achieved in breast cancer cells of the luminal subtype, via ERα, and identifies IGF-1 as a negative regulator of PAX2 activity in these cells. Further, it reveals a new role for PAX2 in the maintenance of a low invasive behavior in luminal breast cancer cells upon exposure to estradiol, and shows that overexpression and activation of PAX2 in these cells is sufficient to reduce their invasive ability.</p

Impact clinique et économique de la transplantation cornéenne lamellaire postérieure

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Agent-Based Modeling of Host-Pathogen Systems: The Successes and Challenges

Agent-based models have been employed to describe numerous processes in immunology. Simulations based on these types of models have been used to enhance our understanding of immunology and disease pathology. We review various agent-based models relevant to host-pathogen systems and discuss their contributions to our understanding of biological processes. We then point out some limitations and challenges of agent-based models and encourage efforts towards reproducibility and model validation.Comment: LaTeX, 12 pages, 1 EPS figure, uses document class REVTeX 4, and packages hyperref, xspace, graphics, amsmath, verbatim, and SIunit