Unraveling the role of dopamine signaling in the extended amygdala during defensive behaviors

La sélection et l’exécution d’une réponse comportementale adéquate reposent sur l’utilisation d’informations (stimuli sensoriels et/ou contextuels) prédictives d’évènements motivationnels positifs ou aversifs. Les mécanismes d’apprentissage contrôlé par la récompense conduisant à l’optimisation de ces comportements motivés requièrent l’intégrité de la transmission dopaminergique (DA). L’amygdale étendue (AE), composée de l’écorce (shell) du noyau accumbens, de l'amygdale centrale (CEA) et du noyau du lit de la strie terminale (BNST), joue un crucial dans le contrôle de la motivation, l’intégration de stimuli sensori-émotionnels, et dans les apprentissages associés à la peur et l’anxiété. Des dérégulations au sein de ces circuits neuronaux précipitent l’apparition de troubles anxieux généralisés caractérisés entre autre par une réaction exacerbée de peur en l’absence de danger. De manière intéressante, des études récentes suggèrent que la transmission DA joue un rôle essentiel dans l’optimisation de réponses comportementales adaptées pour faire face à un danger. Récemment, mon laboratoire d’accueil a mise en évidence que l’activation des D2R au niveau du BNST et du CEA, joue un rôle critique dans la mise en place des apprentissages associés à la discrimination de stimuli prédictifs d’évènements aversifs. Si ces résultats montrent clairement un rôle de la transmission DA dans le contrôle de la peur généralisée, les circuits neuronaux au sein desquels la signalisation D2R contrôlent ces apprentissages sont encore peu connus.Pour répondre à cette question, nous avons généré des souris mutantes conditionnelles nous permettant d'inactiver sélectivement les D2R dans les neurones de l’amygdale étendue (D2R-cKO) ainsi que dans les neurones DA du mésencéphale (autoD2R-cKO). Mes résultats ont permis de mettre en évidence que la signalisation D2R de l'amygdale étendue 1) module l'expression des stratégies de défense passives (immobilité) en réponse à la présentation des stimuli auditifs et contextuels associés à un danger, 2) facilite l'extinction d’une peur conditionnée, et 3) est nécessaire pour l'apprentissage d’évitement actif du danger. Ces phénotypes ne résultent pas d’une altération des systèmes sensoriels puisque les seuils auditifs ainsi que la sensibilité mécanique et thermique sont intactes chez les souris D2R-cKO. L’analyse de ces mêmes comportements chez les souris autoD2R m’a permis de révéler que les D2R exprimés par les neurones DA jouent un rôle clé dans la discrimination entre les stimuli neutres et ceux prédictifs d’un évènement aversif ou en danger. L’ensemble de mon travail suggère que la signalisation DA via les D2R exprimés par des populations neuronales distinctes contribue à l'optimisation des comportements de défense passifs et actifs mis en jeu pour faire face à situations dangereuses.Learning appropriate defensive behavioral responses to threatening situations is tightly controlled and requires a fine balance between memory specificity and generalization. However, inappropriate processing of threat learning can lead to excessive generalization resulting in the emergence of strong defensive reactions towards neutral cues. The central extended amygdala (EA) is a neuronal continuum critically involved in the control of behavioral responses towards threatening stimuli. Its core components, the nucleus accumbens, the central amygdala (CEA) and the bed nucleus of the stria terminalis (BNST), share similar inputs/outputs connectivity, and serve complementary roles in the integration of threat relevant information and the orchestration of fear- and anxiety-related behaviors. By conveying salience and valence, dopamine (DA) facilitate the encoding of discriminative learning between stimuli representing safety or threat and recent studies indicate that distortion of DA signaling is associated with maladaptive threat processing. We recently uncovered that DA gates overgeneralization of conditioned threat responses through concomitant activation of DA D2 type receptors (D2R) in both the CEA and the BNST. Despite these evidences, genetically-identified neural circuits of the extended amygdala in which, D2R signaling control threat processing, remain largely unknown.To tackle this issue, we have generated to D2R conditional knock-out mice allowing us to inactivate selectively D2R in extended D2R-expressing neurons (D2R-cKO) as well as in midbrain DA neurons (autoD2R-cKO). Our results revealed that extended amygdala D2R signaling modulates the expression of passive responses (i.e. freezing) to threat-conditioning auditory and contextual stimuli. We also found that extended amygdala D2R signaling facilitates extinction of threat conditioned stimulus and is required for active avoidance learning. Such impairments are not a consequence of sensory defaults since auditory brainstem response-evoked thresholds as well as Mechanical and thermal sensitivity are intact in D2R-cKO. On the other hand, we uncovered that autoD2R tunes the discrimination between stimuli representing safety or threat in discriminative auditory threat learning. Together our work suggest that, extended amygdala D2R signaling in distinct neural circuits contribute to the optimization of passive and active defensive behaviors in responses to threatening situations