Bacillus Calmette Guerin Induces Fibroblast Activation Both Directly and through Macrophages in a Mouse Bladder Cancer Model

BACKGROUND: Bacillus Calmette-Guerin (BCG) is the most effective treatment for non-muscle invasive bladder cancer. However, a failure in the initial response or relapse within the first five years of treatment has been observed in 20% of patients. We have previously observed that in vivo administration of an inhibitor of nitric oxide improved the response to BCG of bladder tumor bearing mice. It was described that this effect was due to a replacement of tumor tissue by collagen depots. The aim of the present work was to clarify the mechanism involved in this process. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: We demonstrated that BCG induces NIH-3T3 fibroblast proliferation by activating the MAPK and PI3K signaling pathways and also differentiation determined by alpha-smooth muscle actin (alpha-SMA) expression. In vivo, intratumoral inoculation of BCG also increased alpha-SMA and collagen expression. Oral administration of L-NAME enhanced the pro-fibrotic effect of BCG. Peritoneal macrophages obtained from MB49 tumor-bearing mice treated in vivo with combined treatment of BCG with L-NAME also enhanced fibroblast proliferation. We observed that FGF-2 is one of the factors released by BCG-activated macrophages that is able to induce fibroblast proliferation. The involvement of FGF-2 was evidenced using an anti-FGF2 antibody. At the same time, this macrophage population improved wound healing rate in normal mice and FGF-2 expression was also increased in these wounds. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Our findings suggest that fibroblasts are targeted by BCG both directly and through activated macrophages in an immunotherapy context of a bladder murine model. We also described, for the first time, that FGF-2 is involved in a dialog between fibroblasts and macrophages induced after BCG treatment. The fact that L-NAME administration improves the BCG effect on fibroblasts, NO inhibition, might represent a new approach to add to the conventional BCG therapy

S100A9 expression associated with nitric oxide is a good marker of prognosis in patients with bladder cancer: its inhibition as a potential therapeutic target

El óxido nítrico (NO) es producido por las enzimas NO sintasas (NOS). Anteriormente describimos que la isoforma inducible (iNOS) se expresa en el 50% de los cánceres de vejiga (CaV) humanos, asociada a recurrencia e invasión. La producción de NO puede alterar la expresión de proteínas relacionadas con la progresión tumoral. Utilizando el modelo de CaV murino MB49 que genera tumores no músculo invasores (NMI) y expresa iNOS identificamos que el tratamiento con el inhibidor de la producción de NO, L-NAME, redujo la expresión de la proteína S100A9, vinculada a la generación de una respuesta inmune supresora mediante el reclutamiento de células supresoras derivadas del linaje mieloide (MDSC). Objetivos: Evaluar 1) S100A9 como marcador pronóstico en pacientes con CaV. 2) La inhibición de NO como blanco terapéutico utilizando el modelo murino, enfocándonos en la expresión de S100A9, las MDSC y el crecimiento tumoral solo o bajo tratamiento con BCG. Identificamos que S100A9 se expresa en células tumorales y células inmunes que infiltran los tumores (células acompañantes). Detectamos una correlación positiva entre iNOS y S100A9 en las células tumorales, sugiriendo que su expresión estaría vinculada. Los tumores invasores presentan mayor número de células acompañantes positivas para S100A9, en comparación con los tumores NMI (p <0,05). Este infiltrado es a predominio de monocitos/macrófagos (CD14) en los tumores NMI (p <0,01), mientras que en los invasores hay un nivel similar de células CD14 y CD15 (granulocitos). En el modelo MB49, demostramos que L-NAME redujo el crecimiento tumoral ortotópico (46% de los ratones presentaron remisión completa) y la expresión de S100A9 en los tumores. Observamos que el número de MDSC en ganglio y bazo estaba aumentado y que los valores solo se normalizaban bajo tratamiento combinado de BCG+L-NAME. Conclusión: Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la inhibición del NO es un buen blanco terapéutico reduciendo en parte la generación de una respuesta inmune supresora. La expresión de S100A9 en células inmunológicas es un buen marcador de progresión tumoral, asociado a la producción de NO.Fil: Langle, Yanina Verónica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Sandes, Eduardo Omar. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Belgorosky, Denise. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; ArgentinaFil: Balarino, Natalia Patricia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Prack Mc Cormick, Bárbara Patricia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Marino, Lina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; ArgentinaFil: Rojas Bilbao, Érica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; ArgentinaFil: Malagrino, Héctor. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; ArgentinaFil: Pasik, Leonardo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; ArgentinaFil: Casabé, Alberto. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; ArgentinaFil: Eijan, Ana Maria. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentin

Takayasu arteritis: therapeutic alternatives and long term outcomes

Se analizaron los resultados del tratamiento quirúrgico y endovascular a 7.5 años, rango intercuartilo (RIC) entre 2.6 y 12.5 años de seguimiento en 34 pacientes con arteritis de Takayasu. Se realizaron en total 5 cirugías cardíacas centrales y 53 procedimientos vasculares,18 cirugías de bypass (33.9%) y 35 angioplastías (66.1%). Entre los 18 procedimientos quirúrgicos realizados, 6 (33.3%) presentaron eventos, mientras que en los 35 con intervención percutánea hubo 16 eventos (45.7%). La supervivencia actuarial y otras complicaciones vasculares (método de Kaplan y Meier) a 1,3,5 y 10 años fue: 80% (IC 95% entre 74 y 89%), 68% (IC 95% entre 58 y 79%), 65% (IC 95% entre 54 y 76%) y 47% (IC 95% entre 41 y 62%).Tanto la revascularización endovascular como la quirúrgica fueron inicialmente exitosas. En el seguimiento del tratamiento endovascular hubo una alta tasa de eventos con necesidad de revascularización repetida a un mismo vaso en el 41% de los casos. La cirugía tuvo mayor mortalidad en pacientes con valvulopatía aórtica, de aorta ascendente y enfermedad coronaria y carotidea combinada. La arteritis de Takayasu requiere frecuentemente revascularización debido a reestenosis y lesiones de novo. En su evolución alejada, el procedimiento quirúrgico ofreció mejores resultados con menor reestenosis.The aim of this study was to describe the long term prognosis of 34 patients with Takayasu arteritis and the results of surgical and endovascular treatment. A total of 5 central surgeries and 53 endovascular procedures were performed including 18 bypass surgeries (33.8%) and 35 angioplasties (66.2%). The median follow-up was 7.5 years, interquartile range [IQR] 2.6-12.5. Among the 18 bypass surgeries 6 (33.3%) had events, while in the 35 patients with endovascular treatment there were 16 events (45.7%). The overall 1-, 3-, 5-, and 10-year death and arterial complication-free survival rates were 80% (95% CI between 74 and 89%), 68% (95% CI between 58 and 79%), 65% (95% CI between 54 and 76%) and 47% (95% CI between 41 and 62%). Both revascularization techniques were initially successful. In long term follow-up there was a high restenosis recurrence rate with endovascular treatment requiring repeated revascularization to the same vessel in 41% of the cases. Surgery had higher mortality in patients with aortic and ascending aortic valve disease, combined coronary artery disease and carotid disease. In long term follow up Takayasu arteritis frequently requires revascularization and restenosis or new lesions are common. Surgical treatment had better results with less restenosis than angioplasty.Fil: Santos, José M.. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Casabé, Horacio J.. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Fava, Carlos. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Godoy Armando, Casandra L.. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Perandones, Carlos Edgardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Segura, Mónica. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Raffaelli, Héctor. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Favaloro, Roberto René. Fundación Favaloro; Argentin

Takayasu arteritis: therapeutic alternatives and long term outcomes

Se analizaron los resultados del tratamiento quirúrgico y endovascular a 7.5 años, rango intercuartilo (RIC) entre 2.6 y 12.5 años de seguimiento en 34 pacientes con arteritis de Takayasu. Se realizaron en total 5 cirugías cardíacas centrales y 53 procedimientos vasculares,18 cirugías de bypass (33.9%) y 35 angioplastías (66.1%). Entre los 18 procedimientos quirúrgicos realizados, 6 (33.3%) presentaron eventos, mientras que en los 35 con intervención percutánea hubo 16 eventos (45.7%). La supervivencia actuarial y otras complicaciones vasculares (método de Kaplan y Meier) a 1,3,5 y 10 años fue: 80% (IC 95% entre 74 y 89%), 68% (IC 95% entre 58 y 79%), 65% (IC 95% entre 54 y 76%) y 47% (IC 95% entre 41 y 62%).Tanto la revascularización endovascular como la quirúrgica fueron inicialmente exitosas. En el seguimiento del tratamiento endovascular hubo una alta tasa de eventos con necesidad de revascularización repetida a un mismo vaso en el 41% de los casos. La cirugía tuvo mayor mortalidad en pacientes con valvulopatía aórtica, de aorta ascendente y enfermedad coronaria y carotidea combinada. La arteritis de Takayasu requiere frecuentemente revascularización debido a reestenosis y lesiones de novo. En su evolución alejada, el procedimiento quirúrgico ofreció mejores resultados con menor reestenosis.The aim of this study was to describe the long term prognosis of 34 patients with Takayasu arteritis and the results of surgical and endovascular treatment. A total of 5 central surgeries and 53 endovascular procedures were performed including 18 bypass surgeries (33.8%) and 35 angioplasties (66.2%). The median follow-up was 7.5 years, interquartile range [IQR] 2.6-12.5. Among the 18 bypass surgeries 6 (33.3%) had events, while in the 35 patients with endovascular treatment there were 16 events (45.7%). The overall 1-, 3-, 5-, and 10-year death and arterial complication-free survival rates were 80% (95% CI between 74 and 89%), 68% (95% CI between 58 and 79%), 65% (95% CI between 54 and 76%) and 47% (95% CI between 41 and 62%). Both revascularization techniques were initially successful. In long term follow-up there was a high restenosis recurrence rate with endovascular treatment requiring repeated revascularization to the same vessel in 41% of the cases. Surgery had higher mortality in patients with aortic and ascending aortic valve disease, combined coronary artery disease and carotid disease. In long term follow up Takayasu arteritis frequently requires revascularization and restenosis or new lesions are common. Surgical treatment had better results with less restenosis than angioplasty.Fil: Santos, José M.. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Casabé, Horacio J.. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Fava, Carlos. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Godoy Armando, Casandra L.. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Perandones, Carlos Edgardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Segura, Mónica. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Raffaelli, Héctor. Fundación Favaloro; ArgentinaFil: Favaloro, Roberto René. Fundación Favaloro; Argentin