Meson-meson scattering lengths at maximum isospin from lattice QCD

We summarize our lattice QCD determinations of the pion-pion, pion-kaon and kaon-kaon s-wave scattering lengths at maximal isospin with a particular focus on the extrapolation to the physical point and the usage of next-to-leading order chiral perturbation theory to do so. We employ data at three values of the lattice spacing and pion masses ranging from around 230 MeV to around 450 MeV, applying Luescher's finite volume method to compute the scattering lengths. We find that leading order chiral perturbation theory is surprisingly close to our data even in the kaon-kaon case for our entire range of pion masses.Comment: 10 pages, 8 figures, Presented at the 9th International Workshop on Chiral Dynamics, Sept. 17-21, 2018, Duke University, Durham, NC, USA , submitted to PoS, (C18-09-17.6). Funding acknowledgements added in v2 replacement, comma added in abstract. In v3 replacement, corrected typo in equation 6.2 which was referring to the pion-kaon reduced mass instead of the pion mas

Hadron-Hadron Interactions from Nf=2+1+1N_f=2+1+1 Lattice QCD: I=3/2I=3/2 πK\pi K Scattering Length

In this paper we report on results for the s-wave scattering length of the $\pi$-$K$ system in the $I=3/2$ channel from $N_f=2+1+1$ Lattice QCD. The calculation is based on gauge configurations generated by the European Twisted Mass Collaboration with pion masses ranging from about $230$ to $450\,\text{MeV}$ at three values of the lattice spacing. Our main result reads $M_{\pi}\,a_0^{3/2,\text{phys}} = -0.059(2)$. Using chiral perturbation theory we are also able to estimate $M_{\pi}\,a_0^{1/2,\text{phys}} = 0.163(3)$. The error includes statistical and systematic uncertainties, and for the latter in particular errors from the chiral and continuum extrapolations.Comment: 30 pages, 6 figures, 15 table

The η′\eta^\prime meson at the physical point with Nf=2N_f=2 Wilson twisted mass fermions

We present results for the eta prime meson and the topological susceptibility in two flavour lattice QCD. The results are obtained using Wilson twisted mass fermions at maximal twist with pion masses ranging from 340 MeV down to the physical point. A comparison to literature values is performed giving a handle on discretisation effects.Comment: Lattice 2017 proceeding contributio

Management of submacular hemorrhage with intravitreal versus subretinal injection of recombinant tissue plasminogen activator

To compare the efficacy of pars plana vitrectomy (ppV) with intravitreal injection of recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) and gas versus ppV with subretinal injection of rtPA and intravitreal injection of gas

Untersuchungen zur Reaktivität disilanbasierter Silylpnictogene gegenüber starken Basen

Im Rahmen der vorliegenden Dissertation gelang es die beiden symmetrischen sowie asymmetrischen Disilane (SiR2Cl)2/ HSi2R4Cl (R = Me, iPr) mit Elementen der 15. Gruppe zu funktionalisieren. Der elektronische sowie strukturelle Vergleich der Verbindungen untereinander offenbarte einige Trends: 1. Die chemische Verschiebung methylsubstituierter Disilane im 29Si-NMR-Spektrum ist im Vergleich mit den Isopropyldisilanen zu höherem Feld verschoben. Ursache dabei ist der stärker elektronenziehende Charakter sowie der größere sterische Einfluss der Isopropylgruppen. 2. Allgemein kann festgehalten werden, dass mit steigender Elektronegativität der Pnictogenatome, die Verschiebung des daran gebundenen Siliziumatoms weiter zu tieferem Feld verschoben wird, da der Siliziumkern stärker entschirmt wird. 3. Die Kondensationstendenz asymmetrisch substituierter Disilane HSi2R4EH2 zu pnictogenverbrückten Tetrasilanen des Typs HE(Si2R4H)2 (E = N, P; R = Me, iPr) ist bei den methylsubstituierten Derivaten aufgrund eines geringeren sterischen Anspruches erhöht und führte zu den NH/PH-verbrückten Tetrasilanen HN(Si2Me4H)2 (19) und HP(Si2Me4)2 (20). Weiterhin wurde die Molekülstruktur im Festkörper der Antimonkäfigverbindung, der durch HASSLER bekannten Verbindungen des Typs E(Si2Me4)3E, bestimmt.[11,12] Dabei wurden anstelle der üblichen Pnictogenquellen (Na3E bzw. (Na/K)3E) (E = P, As, Sb, Bi) Lithiumbistrimethylsilylphosphanid/-arsenid/-antimonid (Li(dme)E(SiMe3)2) (E = P, As, Sb) verwendet, die zu einer homogenen Reaktion und zu besseren Ausbeuten der Produkte führten. Die Einbindung von Disilanfragmenten in größere Ligandensysteme ist durch die Umsetzung von HSi2R4Cl (R = Me, iPr) mit Triethanolamin erreicht worden, was zu einzigartigen disilanbasierten Lariatethern 11 und 12 führte. Die weitere Umsetzung mit Bariumiodid und geringen Mengen an elementarem Iod führte zu Bariumkomplexen des Liganden, welche unter anderem über Iodidionen oder Triiodidionen verbrückt sind. Pnictogenfunktionalisierung von O(Si2Me4Cl)2 und Folgechemie Die Umsetzung von O(Si2Me4Cl)2 (V) mit unterschiedlichen Pnictogenbasen lieferte auf der einen Seite zyklische Verbindungen der Zusammensetzung O(Si2Me4)2EH (E = N (14), P (15)), auf der anderen Seite konnte für die Reaktion von V mit Li(tmeda)PH2 die offenkettige Verbindung O(Si2Me4PH2)2 erhalten werden. Alle dargestellten offenkettigen Verbindungen (16-18) neigen beim Erwärmen, bei Zugabe von Basen oder im Fall von Verb. 17, bei Anlegen eines Unterdruckes, zur Kondensation unter Bildung von zyklischen Silylpnictogenen , welches mit Hilfe von NMR-Spektroskopie nachgewiesen wurde. Diese Kondensationsneigung ist Ursache dafür, dass es nicht möglich war einen Kryptand der Zusammensetzung E(Si2Me4OSi2Me4)3E (E = P, As) darzustellen. Die Umsetzung von 1,3-Dichlortetramethyldisiloxan mit Na3E (E = P, As, Sb, Bi) führt in DME zu entsprechenden Käfigverbindungen mit SiMe2OSiMe2-Brücken. Die analoge Reaktion von V mit Na3P hingegen liefert neben Zersetzungsprodukten auch O(Si2Me4)2PH 15, welche über das intermediär gebildete Na2PH (via Etherspaltung) entsteht. Dabei stellt der 6-gliedrige Zyklus 15 das Hauptprodukt dar. Die Umsetzung von 15 mit starken Basen führte zur Deprotonierung des Phosphoratoms und zur Bildung von dimeren Komplexen im Festkörper, in denen die Metallionen von Lösungsmittelmolekülen koordinativ abgesättigt werden. Die Umsetzung mit den LEWIS-Säuren AlEt3, GaEt3 und InEt3 führte nicht zur Bildung von LEWIS-Säure-Base-Addukten, sondern unter Deprotonierung zur Bildung trizyklischer Silylphosphinotrielverbindungen des Typs [Et2MP(Si2Me4)2O]2 (M = Al (25), Ga (26), In (27)). Metallierung von HN(Si2Me4H)2 (19), HP(Si2iPr4H)2 (21) und O(Si2Me4)2NH (14) mit den Benzylbasen der Alkalimetalle In den beiden abschließenden Kapiteln dieser Arbeit wurde das Reaktionsverhalten der Verbindungen 14, 19 und 21 gegenüber starken Basen untersucht. Dabei führte die Umsetzung von 19 mit nBuLi zu einem molekularen Silylamid, in welchem ein Lithiumionen durch anagostische Siδ+-Hδ-•••Liδ+-Wechselwirkung im Festkörper stabilisiert wird. Die Synthese der schwereren Alkalimetallsilylamide konnte durch den Einsatz der Benzylbasen BzA (A = Na, K, Rb, Cs) realisiert werden. Dabei zeigen die durch Einkristallstrukturanalyse analysierten Verbindungen [K(tol)N(Si2Me4H)2]∞ und [Rb(tol)N(Si2Me4H)2]∞ ausgedehnte Stränge von viergliedrigen A2N2-Zyklen (A = K, Rb), die in Folge von Metall-π-Wechselwirkungen über Toluolmoleküle miteinander verbunden sind. Auch hier konnten, ebenso wie für die Verbindungen [NaN(Si2Me4H)2]2 und [CsN(Si2Me4H)2]2, anagostische Siδ+-Hδ-•••Naδ+ bzw. Siδ+-Hδ-•••Csδ+-Wechselwirkungen im Festkörper beobachtet werden. Dabei dient die Verschiebung der Si-H-Valenzschwingung als Indikator für die Stärke dieser Wechselwirkung. Die NMR-spektroskopischen Untersuchungen von 30-34 konnten keine anagostischen Wechselwirkungen in Lösung nachweisen. Durch die Metallierung von 19 wird das Signal des Wasserstoffatoms am Siliziumatom stärker abgeschirmt und zu höherem Feld verschoben. Weiterhin erfolgt eine Reduzierung der 1JSiH-Kopplungskonstanten in 30-34 im Vergleich zu 19 um 20-25 Hz. Die Metallierung von HP(Si2iPr4H)2 (21) mit Benzylkalium in Toluol führte zum sterisch anspruchvollsten Silylphosphanid [KP(Si2iPr4H)2]∞ (35). In der Molekülstruktur wird nicht wie zuvor in den Verbindungen 30-34 ein zentraler A2P2-Zyklus (A = K) erhalten, stattdessen erfolgt aufgrund der sterischen Überfrachtung an den Siliziumatomen die Ausbildung einer helixartigen K-P-K-P-Kette, in der die Kaliumionen sowohl agostische K-Me- als auch anagostische Siδ+-Hδ-•••Kδ+-Wechselwirkungen ausbilden. In Lösung wird abermals eine reduzierte 1JSiH-Kopplungskonstante beobachtet. Jedoch erfolgt nicht, wie zuvor bei den Alkalimetallsilylamiden beobachtet wurde, eine Hochfeldverschiebung des α-Si-Atoms. Stattdessen erfolgt eine Tieffeldverschiebung der α- und β-Si-Atome, was zuvor auch bei der Metallierung von O(Si2Me4)2PH festgestellt wurde. Die Ergebnisse der Untersuchung der Reaktivität von O(Si2Me4)2NH (14) gegenüber den Benzylbasen der Alkalimetalle führten neben molekularen Verbindungen auch zu ein- als auch zweidimensionalen Strukturen. Dabei ist es erstmals möglich gewesen einen Azakronenether 36a mit vollständiger Disilansubstitution zu synthetisieren und mittels Einkristallstrukturanalyse im Festkörper zu charakterisieren. Die Bildung ist dabei auf eine teilweise Umlagerung der als Hauptprodukt entstehenden Spezies [NaN(Si2Me4)2O]∞ (36b) zurückzuführen, was durch Protonierungsreaktionen via NMR-Spektroskopie nachgewiesen werden konnte. Eine Variation der Temperatur bei Zugabe von BzNa zeigte keine Verschiebung der Produktverhältnisse, sodass es bisher nicht möglich war die Substanzen voneinander zu trennen (Schema 34). Während die Reaktion von 14 mit BzNa teilweise zu einer Ringspaltung führte, konnten mit den Benzylbasen BzA (A = K, Rb, Cs) polymere 2D-Netzwerke erhalten werden, die in ihrer Zusammensetzung einzigartig sind. Neben der Verknüpfung zweier Ringsysteme in Form eines Dimers [O(Si2Me4)2NA]2 erfolgt durch die Koordination der Siloxansauerstoffatome an benachbarte Alkalimetallionen eine unendliche Ausdehnung in der Ebene, wobei eine MOF ähnliche Struktur erhalten wird. Dabei befinden sich in der Struktur der Kaliumverbindung [K(tol)0.5N(Si2Me4)2O]∞ (37) Toluolmoleküle zwischen den einzelnen Schichten, die jedoch keinerlei Wechselwirkungen mit den Metallionen aufweisen. Obwohl Siloxansauerstoffatome eher harte LEWIS-Säuren (z.B. Li+, Mg2+) bevorzugen, konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass durch die Wahl eines geeigneten Liganden [O(Si2Me4)2N]- auch die weichen, monokationischen LEWIS-Säuren Rb+ und Cs+ mit einem Siloxanfragment wechselwirken können

Abcg2 Overexpression Represents a Novel Mechanism for Acquired Resistance to the Multi-Kinase Inhibitor Danusertib in BCR-ABL-Positive Cells In Vitro

The success of Imatinib (IM) therapy in chronic myeloid leukemia (CML) is compromised by the development of IM resistance and by a limited IM effect on hematopoietic stem cells. Danusertib (formerly PHA-739358) is a potent pan-aurora and ABL kinase inhibitor with activity against known BCR-ABL mutations, including T315I. Here, the individual contribution of both signaling pathways to the therapeutic effect of Danusertib as well as mechanisms underlying the development of resistance and, as a consequence, strategies to overcome resistance to Danusertib were investigated. Starting at low concentrations, a dose-dependent inhibition of BCR-ABL activity was observed, whereas inhibition of aurora kinase activity required higher concentrations, pointing to a therapeutic window between the two effects. Interestingly, the emergence of resistant clones during Danusertib exposure in vitro occurred considerably less frequently than with comparable concentrations of IM. In addition, Danusertib-resistant clones had no mutations in BCR-ABL or aurora kinase domains and remained IM-sensitive. Overexpression of Abcg2 efflux transporter was identified and functionally validated as the predominant mechanism of acquired Danusertib resistance in vitro. Finally, the combined treatment with IM and Danusertib significantly reduced the emergence of drug resistance in vitro, raising hope that this drug combination may also achieve more durable disease control in vivo

Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1 (UCHL1) is a potential tumour suppressor in prostate cancer and is frequently silenced by promoter methylation

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>We have previously reported significant downregulation of ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1 (UCHL1) in prostate cancer (PCa) compared to the surrounding benign tissue. UCHL1 plays an important role in ubiquitin system and different cellular processes such as cell proliferation and differentiation. We now show that the underlying mechanism of UCHL1 downregulation in PCa is linked to its promoter hypermethylation. Furthermore, we present evidences that UCHL1 expression can affect the behavior of prostate cancer cells in different ways.</p> <p>Results</p> <p>Methylation specific PCR analysis results showed a highly methylated promoter region for UCHL1 in 90% (18/20) of tumor tissue compared to 15% (3/20) of normal tissues from PCa patients. Pyrosequencing results confirmed a mean methylation of 41.4% in PCa whereas only 8.6% in normal tissues. To conduct functional analysis of UCHL1 in PCa, UCHL1 is overexpressed in LNCaP cells whose UCHL1 expression is normally suppressed by promoter methylation and found that UCHL1 has the ability to decrease the rate of cell proliferation and suppresses anchorage-independent growth of these cells. In further analysis, we found evidence that exogenous expression of UCHL1 suppress LNCaP cells growth probably via p53-mediated inhibition of Akt/PKB phosphorylation and also via accumulation of p27kip1 a cyclin dependant kinase inhibitor of cell cycle regulating proteins. Notably, we also observed that exogenous expression of UCHL1 induced a senescent phenotype that was detected by using the SA-ß-gal assay and might be due to increased p14ARF, p53, p27kip1 and decreased MDM2.</p> <p>Conclusion</p> <p>From these results, we propose that UCHL1 downregulation via promoter hypermethylation plays an important role in various molecular aspects of PCa biology, such as morphological diversification and regulation of proliferation.</p