Stability of Epinephrine at Standard Concentrations

ABSTRACTBackground: To minimize medication errors, standard concentrations are recommended for medications intended for continuous infusion in pediatric patients. Premixing of epinephrine (commonly used to manage septic shock in children) would improve timeliness, safety, and costeffectiveness. However, information about the stability of epinephrine at standard concentrations is limited.Objectives: To evaluate the stability of epinephrine in 5% dextrose in water at standard concentrations and to extend its expiration date after storage in infusion bags at 4°C and 25°C for up to 30 days.Methods: A total of 6 infusion bags were prepared with 200 mL of epinephrine solution, 2 bags for each of 3 standard concentrations (25, 50, and 100 μg/mL). Three bags (one for each concentration) were stored under refrigeration (4°C), and the remaining 3 bags were stored at room temperature (25°C). Physical characteristics (including pH, colour, and presence of precipitate) were evaluated daily for the first 14 days and every 1 to 5 days thereafter until day 30. Three 1.5-mL samples were collected from each bag immediately after preparation (time 0), every 24 h (at 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, etc.) for the first 14 days, and every 1 to 5 days thereafter until day 30. Each sample was analyzed by stability-indicating high-performance liquid chromatography. A solution was considered stable if it maintained at least 90% of its initial concentration.Results: No notable changes in pH, colour, or precipitation were observed in any of the solutions after storage at 4°C or 25°C for up to 30 days. All formulations maintained more than 95% of the initial epinephrine concentration on day 30. In addition, the calculated lower limit of the 95% confidence interval indicated that 93% or more of the initial concentration remained on day 30.Conclusions: Preparations of epinephrine were stable for up to 30 days, with or without refrigeration. Because stability alone does not guarantee bioavailability or efficacy of a drug, future clinical studies are recommended to evaluate the pharmacokinetics and pharmacodynamics of these formulations.RÉSUMÉContexte : Afin de réduire au maximum les erreurs de médication, il est recommandé d’utiliser des concentrations standards pour les médicaments administrés par perfusion continue aux enfants. La préparation préalable des solutions d’épinéphrine (couramment utilisée pour traiter le choc septique chez l’enfant) permettrait d’améliorer la rapidité d’action, la sécurité et le rapport coût-efficacité. Il existe malheureusement peu de données portant sur la stabilité de solutions d’épinéphrine de concentrations standards.Objectifs : Évaluer la stabilité de l’épinéphrine de concentrations standards dans du dextrose à 5 % dans l’eau et augmenter la durée de conservation des solutions entreposées dans des sacs pour perfusion à 4 °C et à 25 °C jusqu’à 30 jours.Méthodes : Six sacs pour perfusion contenant 200 mL d’une solution d’épinéphrine ont été préparés, soit une paire de chacune des trois concentrations standards (25, 50 et 100 μg/mL). Trois sacs ont été conservés au réfrigérateur (4 °C) et les trois autres ont été entreposés à la température ambiante (25 °C). Les propriétés physiques (notamment le pH, la couleur et la présence de précipité) ont été évaluées quotidiennement les 14 premiers jours, puis à des intervalles de 1 à 5 jours jusqu’au jour 30. Trois échantillons de 1,5 mL ont été recueillis de chaque sac immédiatement après la préparation de la solution (temps 0), puis toutes les 24 heures (24 h, 48 h, 72 h, 96 h, etc.) pendant les 14 premiers jours et ensuite à des intervalles de 1 à 5 jours jusqu’à la fin de la période de 30 jours. Chaque échantillon a été analysé à l’aide d’une épreuve mesurant la stabilité par chromatographie liquide haute performance. Une solution était considérée comme stable si elle conservait au moins 90 % de sa concentration initiale.Résultats : Aucun précipité et aucun changement notable du pH ou de la couleur n’ont été observés dans l’ensemble des solutions après un entreposage à 4 °C ou à 25 °C d’une période de 30 jours. Toutes les préparations avaient conservé plus de 95 % des concentrations initiales d’épinéphrine au jour 30. De plus, la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % indiquait que les préparations avaient conservé 93 % ou plus de leurs concentrations initiales au jour 30.Conclusions : Les préparations d’épinéphrine sont demeurées stables pendant les 30 jours, qu’elles aient été réfrigérées ou non. Comme la stabilité seule ne garantit pas la biodisponibilité ou l’efficacité d’un médicament, d’autres études cliniques sont recommandées afin d’évaluer le comportement pharmacocinétique et pharmacodynamique de ces préparations

Comparison of Continuous and Intermittent IV Infusion of Vancomycin: Systematic Review

ABSTRACTBackground: There is some evidence that administration of vancomycin by continuous infusion has pharmacokinetic and pharmacodynamic advantages over traditional intermittent dosing. Whether these advantages translate into clinical efficacy remains controversial.Objective: To review the literature comparing continuous infusion of vancomycin and conventional intermittent IV dosing in terms of efficacy and safety.Methods: A literature search was conducted in the PubMed/MEDLINE and Embase databases and the Cochrane Central Register of Controlled Trials, and by means of the Google search engine, and the reference lists of pertinent articles were searched manually. All human studies published in English or French that evaluated vancomycin given by continuous and intermittent IV infusion were reviewed. Articles that did not include a comparator arm and those that assessed continuous and intermittent intraperitoneal infusions were excluded. The level of evidence of each study was categorized according to the US Preventive Services Task Force rating scale.Results: In total, 9 studies were identified: 1 in a pediatric population and 8 in adult populations. Of the 3 studies with the highest quality of evidence (level I), one demonstrated pharmacodynamic advantages with continuous infusion of vancomycin. Of the 6 studies representing a moderate level of evidence (level II), 3 also favoured continuous infusion in terms of pharmacokinetic and pharmacodynamic outcomes, but the findings in terms of clinical outcomes were mixed.Conclusions: Current evidence evaluating the pharmacokinetic and pharmacodynamic advantages and clinical efficacy of continuous versus intermittent vancomycin infusions is inconsistent and does not support the routine use of continuous infusion for the treatment of multidrugresistant gram-positive infections.RÉSUMÉContexte : Selon certaines données, l'administration de vancomycine en perfusion i.v. continue aurait des avantages pharmacocinétiques et pharmacodynamiques par rapport à la perfusion i.v. intermittente traditionnelle. Cependant, il existe toujours une controverse à savoir si ces avantages se traduisent par une efficacité clinique. Objectif : Passer en revue la littérature sur l'efficacité et l'innocuité de la perfusion continue de vancomycine par rapport à la perfusion intermittente traditionnelle.Méthodes: Une recherche bibliographique a été effectuée dans les bases de données PubMed/MEDLINE et Embase et dans le Registre central Cochrane des essais randomisés, et également au moyen du moteur de recherché Google et de l'examen manuel des listes de référence des articles pertinents extraits. Toutes les études effectuées sur des humains publiées en anglais ou en français évaluant la vancomycine administrée par perfusion i.v. intermittente et continue ont été analysées. Les articles qui n'avaient pas de groupe de comparaison et ceux qui évaluaient les perfusions intrapéritonéales intermittentes et continues ont été exclus. Le niveau de données probantes pour chaque étude a été classé selon l'échelle de notation du US Preventive Services Task Force.Résultats : Au total, neuf études ont été recensées : une dans une population d'enfants et huit dans des populations d'adultes. Des trios études présentant des données probantes de la plus haute qualité (niveau I), une a démontré des avantages pharmacodynamiques de la perfusion continue de vancomycine. Des six études présentant des données probantes de qualité modérée (niveau II), trois ont aussi démontré des avantages liés à la perfusion continue sur les plans pharmacocinétique et pharmacodynamique, mais les conclusions en termes de resultants cliniques étaient mitigées.Conclusions : Les données actuelles sur l'évaluation des avantages pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et l'efficacité clinique de la perfusion i.v. continue par rapport à la perfusion i.v. intermittente de vancomycine sont contradictoires et ne justifient pas le recours systématique à la perfusion continue pour le traitement des infections à bactéries Gram-positif multirésistantes aux antibiotiques

Use of Methadone for Prevention of Opioid Withdrawal in Critically Ill Children

ABSTRACTBackground: Opioids are commonly administered to critically ill children for analgesia and sedation, but many patients experience opioid withdrawal upon discontinuation. The authors’ institution developed a protocol for using methadone to prevent opioid withdrawal in children who have received morphine by continuous IV infusion for 5 days or longer in the pediatric intensive care unit (PICU).Objectives: The primary objectives were to determine if opioids were tapered according to the protocol and to determine the conversion ratio for IV morphine to oral methadone that was used. Secondary objectives were to describe the methadone dosage used and the clinical outcomes, to evaluate adjustments to methadone dosing, and to report the incidence of adverse effects.Methods: A retrospective analysis of charts was conducted for pediatric patients who had received morphine by continuous IV infusion for 5 days or longer followed by methadone in the PICU between May 2008 and August 2009. Validated scoring systems (the Withdrawal Assessment Tool and the State Behavioral Scale) were used to assess symptoms of withdrawal and degree of sedation, respectively.Results: Forty-three patients were included in the study, with median age of 8 months (range 0.25–201 months). For 31 patients (72%), the protocol was not used, and there were no patients for whom the protocol was followed to completion. The median duration of weaning was 10 days (range 0–91 days). The conversion ratio for IV morphine to oral methadone was 1:0.78 for anticipated 5-day weaning and 1:0.98 for anticipated 10-day weaning. During the first 10 days of weaning, 18 patients (42%) experienced withdrawal symptoms. The methadone dose was increased for 11 (26%) of the 43 patients. Patients were sedated for a median of 1 day (range 0–9 days), were comfortable for a median of 6.5 days (range 1–64 days), and were agitated for a median of 2.5 days (range 0–23 days). Naloxone was required for 2 patients.Conclusions: The institution’s methadone protocol was not followed consistently during the study period, and practices for transitioning from morphine by continuous IV infusion to methadone with tapering were also inconsistent. Further studies are needed to determine the optimal conversion ratio for morphine to methadone and the optimal tapering regimen to minimize withdrawal symptoms and adverse events.RÉSUMÉContexte : Les opioïdes sont souvent administrés aux enfants gravement malades pour l’analgésie et la sédation, et beaucoup de ces patients subiront un syndrome de sevrage des opioïdes à l’arrêt du traitement. L’établissement des auteurs a développé un protocole d’utilisation de la méthadone pour prévenir le syndrome de sevrage des opioïdes chez les enfants qui ont reçu de la morphine par perfusion intraveineuse (i.v.) continue pendant cinq jours ou plus dans une unité de soins intensifs pédiatriques (USIP).Objectifs : Les principaux objectifs étaient de déterminer si l’on diminuait graduellement les doses d’opioïdes selon le protocole et de déterminer le rapport de conversion de la morphine i.v. à la méthadone orale qui était utilisé. Les objectifs secondaires étaient de délimiter la posologie de la méthadone utilisée et les résultats cliniques, d’évaluer les ajustements posologiques de la méthadone et de constater l’incidence d’effets indésirables.Méthodes : On a mené une analyse rétrospective des dossiers médicaux des enfants qui avaient reçu de la morphine en perfusion i.v. continue pendant au moins cinq jours, suivie de l’administration de méthadone, dans l’USIP entre mai 2008 et août 2009. On a utilisé des systèmes de notation (le  Withdrawal Assessment Tool et le State Behavioral Scale) pour évaluer les symptômes de sevrage et le degré de sédation, respectivement.Résultats : Au total, 43 patient ont été inclus dans l’étude; leur âge médian était de 8 mois (étendue : 0,25 à 201 mois). Le protocole n’a pas du tout été utilisé chez 31 (72 %) patients et n’a pas été suivi jusqu’à la fin chez aucun patient. La durée médiane du sevrage a été de 10 jours (étendue : 0 à 91 jours). Le rapport de conversion de la morphine i.v. à la méthadone orale était de 1:0,78 pour une période de sevrage prévue de cinq jours, et de 1:0,98 pour une période de sevrage prévue de 10 jours. Pendant les 10 premiers jours du sevrage, 18 (42 %) patients ont éprouvé des symptômes de sevrage. La dose de méthadone a été augmentée chez 11 (26 %) des 43 patients. Les patients ont souffert de sédation pendant une période médiane de 1 jour (étendue : 0 à 9 jours), étaient confortables pendant une période médiane de 6,5 jours (étendue : 1 à 64 jours) et étaient agités pendant une période médiane de 2,5 jours (étendue : 0 à 23 jours). Deux patients ont dû recevoir de la naloxone.Conclusions : Le protocole d’utilisation de la méthadone à l’établissement des auteurs n’a pas été suivi systématiquement durant la période de l’étude. Les méthodes de transition de la morphine administrée par perfusion i.v. continue à la méthadone à doses dégressives étaient irrégulières. D’autres études sont nécessaires pour déterminer le rapport de conversion optimal de la morphine à la méthadone et le schéma dégressif optimal pour minimiser les symptômes de sevrage et les effets indésirables

Compatibility and Stability of Morphine Sulphate and Naloxone Hydrochloride in 0.9% Sodium Chloride for Injection

ABSTRACTBackground: Naloxone may be administered in conjunction with morphine to reduce the risk of opioid-induced pruritis. Combining these drugs for coadministration may be beneficial, but little is known about their physical compatibility and stability in combined solutions.Objective: To describe the physical compatibility and stability of morphine sulphate and naloxone hydrochloride (at various concentrations) in IV admixtures.Methods:The physical compatibility and stability of admixtures of morphine 1000 μg/mL and naloxone 4 μg/mL, 12.5 μg/mL, and 25 μg/mL in 0.9% sodium chloride were studied. For each concentration of naloxone, one bag was stored at room temperature (22°C) for 72 h and one bag was stored under refrigeration (4°C) for 30 days. For all preparations, physical characteristics, including pH, colour, and formation of precipitate, were evaluated. The samples were also analyzed by a stability-indicating high-performance liquid chromatographic method. Stability was defined as the retention of at least 90% of the initial concentration.Results: No notable changes in pH or colour and no macroprecipitation were observed in any of the preparations after storage at 22°C for up to 72 h or at 4°C for up to 30 days. All preparations maintained more than 90% of the initial concentrations of morphine and naloxone at the end of the respective study periods. The calculated lower limit of the 95% confidence interval also indicated that 90% or more of the initial concentration remained at the end of each study period.Conclusion: Admixtures of morphine sulphate and naloxone hydrochloride were stable for 72 h at room temperature and for 30 days with refrigeration.RÉSUMÉContexte : La naloxone peut être administrée en concomitance avec la morphine pour réduire le risque de prurit induit par les opioïdes. L’association de ces médicaments pour leur administration concomitante peut être bénéfique, mais on ne sait que peu de choses sur leur compatibilité physique et leur stabilité dans des solutions combinées.Objectif : Décrire la compatibilité physique et la stabilité du sulfate de morphine et du chlorhydrate de naloxone (à diverses concentrations) mélangés dans des solutions pour administration i.v.Méthodes : La compatibilité physique et la stabilité des mélanges de morphine à 1000 μg/mL et de naloxone à 4 μg/mL, 12,5 μg/mL et 25 μg/mL dans du chlorure de sodium à 0,9 % ont été étudiées. Pour chaque concentration de naloxone, on a entreposé un sac à la température ambiante (22 °C) pendant 72 heures et un autre au réfrigérateur (4 °C) pendant 30 jours. Les propriétés physiques, notamment le pH, la couleur et la formation de précipité, ont été évaluées pour toutes les préparations. Les échantillons ont aussi été analysés à l’aide d’une épreuve validée mesurant la stabilité par chromatographie liquide haute performance. La stabilité a été définie comme étant la rétention d’au moins 90 % de la concentration initiale des agents.Résultats : Aucun changement notable du pH ou de la couleur et aucune formation de macroprécipité n’ont été observés dans l’ensemble des préparations qui ont été conservées à une température de 22 °C pendant un maximum de 72 heures ou à une température de 4 °C pendant un maximum de 30 jours. Toutes les préparations ont conservé plus de 90 % de leurs concentrations initiales de morphine et de naloxone à la fin de leurs périodes d’étude respectives. La limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % indiquait également que 90 % ou plus de la concentration initiale subsistait à la fin de chaque période d’étude.Conclusion: Les mélanges de sulfate de morphine et de chlorhydrate de naloxone sont demeurés stables pendant 72 heures à la température ambiante et pendant 30 jours lorsqu’ils étaient réfrigérés