Identificação de fatores de transcrição que agem como reguladores mestres das doenças de Parkinson e Alzheimer

6 I. Resumo As doenças de Alzheimer e de Parkinson são as enfermidades neurodegenerativas mais comuns atualmente. Em conjunto, essas duas patologias acometem mais de 45 milhões de pessoas no mundo inteiro e são responsáveis pela grande maioria dos casos de demência. Apesar do investimento em pesquisas na área, a etiologia e os mecanismos moleculares envolvidos na patogênese dessas doenças ainda não foram totalmente elucidados e não existem fármacos capazes de retardar ou impedir a morte neuronal característica dos indivíduos afetados. Mutações em genes específicos vêm sendo associadas a uma pequena parcela dos casos das doenças de Parkinson e Alzheimer. Porém, as vias em que estes genes mutados estão envolvidos e a interação com outros fatores que levam a processos patológicos ainda não são claras. Redes regulatórias específicas das doenças, inferidas a partir de algoritmos de engenharia reversa, podem melhorar a nossa habilidade de caracterizar perturbações sistemicamente. No presente trabalho, foram utilizados dados de microarranjo adquiridos da plataforma pública Gene Expression Omnibus (GEO) (GSE60862) para modelar redes de regulação transcricionais específicas para o hipocampo e a substância nigra, principais regiões danificadas nas doenças de Alzheimer e Parkinson. A seguir, estudos caso- controle (GSE5281 e GSE8397) foram usados para estabelecer assinaturas gênicas para as duas doenças neurodegenerativas de interesse e identificar fatores de transcrição (do inglês transcriptionl factors – TFs) cujos regulons encontram-se diferencialmente expressos em cada uma dessas situações patológicas, isto é, fatores de transcrição que são os reguladores mestres responsáveis pela modulação fenotípica que resulta na doença. Para tanto, foram realizadas duas análises, RMA (Master Regulator Analysis) e GSEA (Gene Set Enrichment Analysis), e apenas TFs identificados como Reguladores Mestres (Masters Regulators – MRs) por ambas foram considerados no estudo. Como resultado, identificamos 117 TFs importantes para a regulação da expressão gênica no hipocampo e 123 na substância nigra. Propusemos 17 MRs envolvidos com a doença de Alzheimer e 28 com a doença de Parkinson, alguns dos quais já haviam sido descritos anteriormente em processos relacionados à neurodegeneração (como YY1, HMG20A, RREB-1 and SLC3A9). Esses resultados são de grande valor para a caracterização molecular das estruturas hipocampo e substância nigra e determinação das mudanças de padrão de expressão que ocorrem nesses tecidos quando afetados pelas doenças de Alzheimer e Parkinson. A análise e validação dessas assinaturas podem contribuir para elucidar o processo de neurodegeneração e fornecer dados para a busca de novos alvos terapêuticos