Veränderung des Knochenmetabolismus bei der chronischen Herzinsuffizienz

Die chronische Herzinsuffizienz beeinflusst verschiedene Organfunktionen und Körperkreisläufe, unter anderem auch den Knochenmineralhaushalt. Querschnittsstudien zeigten, dass schon mehr als 50% der Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz einen verringerten Knochenmineralsalzgehalt aufweisen. Die Ursachen für eine Knochendichteabnahme bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sind multifaktoriell. Folgende Faktoren spielen dabei eine Rolle: Immobilität, kardiale Kachexie, häufig hohes Patientenalter, ein Alkohol- und Nikotinabusus, sowie eine Therapie mit Schleifendiuretika und Antikoagulantien. Ein weiterer Faktor für eine Osteopathie ist die häufige Einschränkung der Nierenfunktion als Folge der chronischen Herzerkrankung. Die Reduktion der Vitamin D Synthese verbunden mit einem sekundären Hyperparathyreodismus führt zu einer verstärkten Knochenresorption. Bisher unklar ist die longitudinale Entwicklung der Knochendichte bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, sowie der Einfluss einer Präventionstherapie auf den Knochenstoffwechsel. In diesem Zusammenhang beschäftigt sich die vorgelegte Dissertation von Frau Carolin Sonne mit den Veränderungen des Knochenmineralhaushaltes bei chronischer Herzinsuffizienz. Im ersten Abschnitt der Arbeit wurde in einer Querschnittsuntersuchung bei 101 Patienten der Knochenstoffwechsel untersucht. Die durchgeführten Knochendichteuntersuchungen mittels quantitativer digitaler Radiographie zeigten nach den WHO-Kriterien bei 30 % der Patienten eine Osteopenie an der Lendenwirbelsäule und bei 18 % am Femurhals. Eine Osteoporose lag in 15 % an der Lendenwirbelsäule bzw. in 7 % am Femurhals vor. Folglich hatten mehr als die Hälfte der Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz pathologische Knochendichtewerte. Die erniedrigten Knochendichtewerte waren in einem geringen Prozentsatz (4%) mit atraumatischen Wirbelkörperfrakturen verbunden. Die untersuchten biochemischen Marker des Knochenstoffwechsels wiesen auf eine gesteigerte Knochenresorption als Ursache für die Knochendichteabnahme hin. In dieser Studie konnte weiterhin gezeigt werden, dass bei 54% der Patienten ein erhöhter Parathormonspiegel im Sinne eines sekundären Hyperparathyreoidismus vorliegt. Als Ursache für diesen Anstieg ist vor allem die Verschlechterung der Nierenfunktion bei 55% der Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz anzusehen, die durch eine verminderte renale Perfusion bei erniedrigter kardialer Auswurffraktion, sowie Gabe von Schleifendiuretika, bedingt ist. Weiterhin lag bei 14% der Patienten ein 25-OH-Vitamin D-Mangel vor. Ein weiterer knochenresorptiver Faktor kann auch das gehäufte Auftreten eines Hypogonadismus (bei 28% der Patienten) darstellen. Die hämodynamische Parameter zeigten in der Querschnittsanalyse keine signifikante Korrelation mit der Knochendichte. Aufbauend auf diese Ergebnisse wurde in einer prospektiven Längschnittstudie über einen Zeitraum von 6 und 12 Monaten eine Osteoporose-Prävention- und Therapiestudie mit 1000mg Kalzium pro Tag im Vergleich zu keiner Osteoporoseprophylaxe untersucht. Endpunkte der Untersuchung waren die Frakturrate sowie Veränderungen des Knochenmineralhaushaltes und der Knochendichte. Die vorliegende Studie zeigte bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz unter einer Kalziumtherapie, trotz einer hemmenden Wirkung auf Knochenresorptionsmarker und einer Abnahme des Parathormons, nach wie vor eine signifikante Knochendichteabnahme. Die Kalziumtherapie hatte im Vergleich zur Gruppe ohne Osteoporoseprophylaxe keinen signifikanten Einfluss auf die Knochendichteabnahme. In der Längsschnittstudie zeigte sich nach sechs Monaten zusätzlich eine signifikant positive Korrelation der linksventrikulären Ejektionsfraktion mit der Veränderung der Knochendichte am FH und nach zwölf Monaten eine signifikant negative Korrelation zwischen iPTH und der Knochendichteabnahme an der LWS. Die knochenresorptionssteigernde Wirkung von iPTH zeigte sich in der signifikant positiven Korrelation zwischen iPTH und der Veränderung von Deoxypyridinolin. Abhängig von der individuellen Knochendichte empfiehlt es sich daher bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz eine additive, antiresorptive Therapie mit Bisphosphonaten und/oder Vitamin D-Präparaten durchzuführen

Clipping through a mirror: First reported successful MitraClip in a patient with dextrocardia

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TCR-transgenic T cells and YB-1-based oncolytic virotherapy improve survival in a preclinical Ewing sarcoma xenograft mouse model

BackgroundEwing sarcoma (EwS) is an aggressive and highly metastatic bone and soft tissue tumor in pediatric patients and young adults. Cure rates are low when patients present with metastatic or relapsed disease. Therefore, innovative therapy approaches are urgently needed. Cellular- and oncolytic virus-based immunotherapies are on the rise for solid cancers.MethodsHere, we assess the combination of EwS tumor-associated antigen CHM1319-specific TCR-transgenic CD8+ T cells and the YB-1-driven (i.e. E1A13S-deleted) oncolytic adenovirus XVir-N-31 in vitro and in a xenograft mouse model for antitumor activity and immunostimulatory properties.ResultsIn vitro both approaches specifically kill EwS cell lines in a synergistic manner over controls. This effect was confirmed in vivo, with increased survival using the combination therapy. Further in vitro analyses of immunogenic cell death and antigen presentation confirmed immunostimulatory properties of virus-infected EwS tumor cells. As dendritic cell maturation was also increased by XVir-N-31, we observed superior proliferation of CHM1319-specific TCR-transgenic CD8+ T cells only in virus-tested conditions, emphasizing the superior immune-activating potential of XVir-N-31.ConclusionOur data prove synergistic antitumor effects in vitro and superior tumor control in a preclinical xenograft setting. Combination strategies of EwS-redirected T cells and YB-1-driven virotherapy are a highly promising immunotherapeutic approach for EwS and warrant further evaluation in a clinical setting

Acute Beneficial Hemodynamic Effects of a Novel 3D-Echocardiographic Optimization Protocol in Cardiac Resynchronization Therapy

Post-implantation therapies to optimize cardiac resynchronization therapy (CRT) focus on adjustments of the atrio-ventricular (AV) delay and ventricular-to-ventricular (VV) interval. However, there is little consensus on how to achieve best resynchronization with these parameters. The aim of this study was to examine a novel combination of doppler echocardiography (DE) and three-dimensional echocardiography (3DE) for individualized optimization of device based AV delays and VV intervals compared to empiric programming.25 recipients of CRT (male: 56%, mean age: 67 years) were included in this study. Ejection fraction (EF), the primary outcome parameter, and left ventricular (LV) dimensions were evaluated by 3DE before CRT (baseline), after AV delay optimization while pacing the ventricles simultaneously (empiric VV interval programming) and after individualized VV interval optimization. For AV delay optimization aortic velocity time integral (AoVTI) was examined in eight different AV delays, and the AV delay with the highest AoVTI was programmed. For individualized VV interval optimization 3DE full-volume datasets of the left ventricle were obtained and analyzed to derive a systolic dyssynchrony index (SDI), calculated from the dispersion of time to minimal regional volume for all 16 LV segments. Consecutively, SDI was evaluated in six different VV intervals (including LV or right ventricular preactivation), and the VV interval with the lowest SDI was programmed (individualized optimization).EF increased from baseline 23±7% to 30±8 (p<0.001) after AV delay optimization and to 32±8% (p<0.05) after individualized optimization with an associated decrease of end-systolic volume from a baseline of 138±60 ml to 115±42 ml (p<0.001). Moreover, individualized optimization significantly reduced SDI from a baseline of 14.3±5.5% to 6.1±2.6% (p<0.001).Compared with empiric programming of biventricular pacemakers, individualized echocardiographic optimization with the integration of 3-dimensional indices into the optimization protocol acutely improved LV systolic function and decreased ESV and can be used to select the optimal AV delay and VV interval in CRT

Baseline characteristics.

<p>Values are shown as means ± standard deviation or count (percentage).</p><p>NYHA, New York Heart Association; CMP, cardiomyopathy; ACE, Angiotensin-converting enzyme; ARB, Angiotensin receptor blocker; LV, left ventricle; SDI, systolic dyssynchrony index.</p

Echocardiographic parameters at baseline and after AV delay and VV interval optimization.

<p>SDI, systolic dyssynchrony index; AV, atrio-ventricular; VV, ventriculo-ventricular; LV, left ventricular; VTI, velocity-time integral.</p><p>Shown are means ± standard deviation.</p>†<p>p<0.001: for comparison of AV optimization vs baseline.</p>¶<p>p<0.05: for comparison of complete optimization vs AV optimization only.</p><p>*p<0.05: for comparison of complete optimization vs baseline.</p

Ventricular-to-ventricular (VV) intervals in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy.

<p>Number of patients with simultaneous activation of left and right ventricle or sequential inter-ventricular pacing depending on ischemic or dilated cardiomyopathy.</p

Acute hemodynamic effects of 3D-echocardiography guided optimization.

<p>Hemodynamic variables for each timestep of the optimization protocol: A) systolic dyssynchrony index, B) ejection fraction, and C) left-ventricular end-diastolic and end-systolic volumes. Shown are means ± standard deviation. * p<0.05 vs. baseline values.</p