Varianti della malattia da anticorpi anti-GBM (mAbGBM): malattia renale da anticorpi anti-GBM in assenza di anticorpi circolanti

Introduzione: La diagnosi di mAbGBM si basa generalmente sul riscontro di anticorpi (Ab) sierici anti-GBM. Nell'evenienza di un test ELISA negativo si esclude la patologia. Tuttavia in letteratura sono stati descritti diversi casi clinici di mAbGBM in assenza di Ab circolanti (sieronegativa) nei quali la diagnosi è stata posta con la biopsia renale (BR). Scopo: Descrizione di 4 casi clinici di mAbGBM sieronegativa seguiti presso il nostro Centro. Revisione della letteratura riguardante la mAbGBM sieronegativa. Paziente 1: donna di 19 anni ricoverata dopo 2 settimane di febbre per dolore al fianco e macroematuria. Riscontro di peggioramento della funzione renale, leucocitosi, anemia. Rx torace negativo. Sierologia per l’autoimmunità negativa, inclusi ANCA e Ab anti-GBM. Alla BR riscontro di semilune cellulari, necrosi segmentale e colorazione lineare per IgG all’immunofluorescenza (IF). Sottoposta a terapia immunosoppressiva per un anno, ha raggiunto una remissione completa e stabile. Al 7° anno di follow-up presentava una clearance della creatinina (Clcr) 99ml/min. Paziente 2: uomo di 46 anni ricoverato in rianimazione per insufficienza respiratoria acuta rapidamente ingravescente, emottisi, IRA con sindrome nefritica. Immediatamente iniziate ventilazione invasiva e CVVH. Indagini per l’autoimmunità ripetutamente negative, inclusi ANCA e Ab anti-GBM. Veniva intrapresa terapia steroidea con rapido miglioramento dell’insufficienza respiratoria. Alla BR (Fig. 1 e 2), eseguita 20 giorni dopo l'ingresso (paziente ancora emodialisi dipendente), presenza di semilune, necrosi segmentale e colorazione lineare per IgG all’IF. Veniva trattato con plasmaferesi, steroide e ciclofosfamide (CYC). Al 16° mese di follow-up: Clcr 28ml/min. Paziente 3: donna di 57 anni ricoverata per anasarca, sindrome nefrosica severa ed ematuria nel contesto di un'insufficienza renale rapidamente progressiva. Ricerca di ANCA e Ab anti-GBM negativa. Alla BR riscontro di GN membranosa (GNM) con sovrapposte semilune, necrosi del flocculo e colorazione lineare per IgG all’IF. Negativo il test per gli Ab anti-PLA2R. Veniva iniziata una terapia immunosoppressiva con boli steroidei e CYC. All'esclusione di una possibile origine paraneoplastica della GNM riscontro di una neoplasia endometriale. Sospesa la CYC, la paziente veniva sottoposta a isterectomia e chemioterapia adiuvante. Al 7° mese di follow-up: Clcr 50ml/min. Paziente 4: donna di 65 anni con diagnosi di GPA nel 1999, in completa remissione da molti anni, senza danno d’organo. In terapia solo con basse dosi di steroide (20mg/sett) per il recente riscontro di condiloma genitale HPV-associato. Ricoverata per piressia, consolidamento polmonare e nefrite con funzione renale conservata. Alla broncoscopia e al BAL non emorragie o infezioni in atto. ANCA ripetutamente negativi all'ELISA, isolata positività 2+ c-ANCA all’IFI. Alla BR (Fig. 3 e 4) semilune focali, glomerulonefrite necrotizzante e all’IF colorazione lineare per IgM e presenza di restrizione per le catene leggere λ. Ricerca degli Ab anti-GBM negativa. Elettroforesi, immunofissazione e catene leggere siero/urine negative per componenti monoclonali. Veniva trattata con steroide (1mg/Kg) e Rituximab. Al 3° mese di follow-up: Clcr 95ml/min. Letteratura: In letteratura sono stati segnalati 43 casi clinici di mAbGBM sieronegativa con mancato riscontro di Ab anti-GBM circolanti ma presenza alla biopsia renale/polmonare di deposizione lineare di immunoglobuline all'IF. Questa variante della mAbGBM può presentarsi isolata, associata alla presenza di ANCA (pazienti definiti doppi positivi), sovrapposta a GNM, associata a restrizione delle catene leggere, con Ab anti-GBM di classe IgG (variante piè tipica) ma anche IgM o IgA, paucisintomatica, o con un quadro esclusivo di coinvolgimento polmonare o renale. In Tabella sono riportati gli articoli che abbiamo ritenuto piè significativi. Conclusioni: Alla luce delle sempre maggiori evidenze di varianti della mAbGBM non è possibile escludere una mAbGBM sieronegativa solo attraverso un risultato negativo al test ELISA per gli Ab anti-GBM. Una mAbGBM sieronegativa può essere presente anche in pz con vasculite ANCA positiva ("doppio positivo istologico") pertanto, qualora l'andamento della vasculite ANCA positiva in risposta alla terapia non sia quello atteso, è necessaria l’esecuzione della biopsia renale che, in questo contesto, è l’unica opzione per una diagnosi corretta di mAbGBM

Vasculiti ANCA associate (AAV) con presenza di indicatore sierico di attivazione della via alterna del complemento: valutazione degli outcomes.

Introduzione: La possibilità di attivazione della via alterna del complemento (cAP) nelle AAV è stata recentemente documentata sia in modelli animali che nella patologia umana. E' associata a microangiopatia di severità variabile. L'attivazione della cAP nelle AAV sarebbe un fattore indipendente di ridotta sopravvivenza del rene e del paziente. Scopo del lavoro: Descrivere in dettaglio tre casi clinici da noi osservati di AAV con attivazione della cAP. Confrontare nei pazienti con AAV e coinvolgimento renale osservati negli ultimi 10 anni l’outcome (sopravvivenza dei pazienti e renale) tra il sottogruppo che presentava all’esordio della malattia valori ridotti di C3 (indicatore di attivazione della cAP) e il sottogruppo che presentava valori normali di C3. Paziente 1: M 30 anni. 2003-2005: trattamento per orticaria cronica 2007: sCr 1.8 mg/dL, quadro urinario nefritico, ANCA anti–MPO+, alla biopsia renale (BR) glomerulonefrite proliferativa extracapillare necrotizzante (NCGN). Terapia: corticosteroide (GC), ciclofosfamide (CYC) ? azatioprina (AZA). 2015: quadro urinario negativo, sCr 3 mg/dl. 2015-2016: rapido peggioramento della funzione renale, ipertensione severa, segni di microangiopatia e necessità di HD cronica (03/2016). Fin dal 2003 C3 costantemente ridotto (media 77 mg/dL). Paziente 2: F 48 anni. 2000: quadro urinario nefritico, sCr 2.2 mg/dL, ANCA anti-MPO+, alla BR NCGN. Terapia: GC e CYC ? GC e AZA con stabilità del quadro renale. 10/2016: ricomparsa di microematuria e proteinuria ed incremento sCr. Negli ultimi due mesi comparsa di macroematuria e rapido peggioramento della funzione renale fino all'uremia terminale con necessità di HD. Contemporaneamente documentati ridotti livelli di C3 (media 58 mg/dL) e anemia microangiopatica. Sottoposta a BR contestualmente a enucleoresezione di neoformazione renale: danno tubulo-interstiziale evoluto, NCGN con isolato deposito mesangiale a granuli di C3 +++, sdoppiamento delle membrane basali con trombi occasionali compatibili con microangiopatia trombotica (Figura 1) Paziente 3: F 47 anni. 2007: gravidanza complicata da IUGR. 2008-2014: sCr 1 mg/dl, microematuria isolata, nicturia. Nel 09/2016 ricovero per insufficienza renale severa con quadro urinario nefritico, ANCA anti-MPO+. Terapia: GC ev/os, CYC, Rituximab e plasmaferesi. Riscontro di consumo del C3 (media 75 mg/dL) e anemia microangiopatica. Non recupero della funzione renale, inizio di HD cronica. Tra i pazienti con AAV e coinvolgimento renale osservati negli ultimi 10 anni solo 59 disponevano dei valori di C3 e C4 al momento della diagnosi prima di ogni terapia specifica. I pazienti sono stati suddivisi in 2 gruppi: 7 pazienti (12%) con C3 ridotto (<80.0 mg/dL, media 72.8±7.0 [65.8-79.8] mg/dL), tutti anti-MPO+; 52 pazienti con C3 normale (media 120.2±7.8 [112.4-127.9] mg/dL), di cui 37 anti-MPO+ (63%) e 15 anti-PR3+ (25%). Il consumo di C3 non risultava significativamente associato ad una specificità ANCA (MPO-ANCA/PR3-ANCA). Abbiamo analizzato l’associazione tra i livelli di C3 sierico e sopravvivenza del paziente e renale (Figura 2). I pazienti con C3 ridotto mostrano una tendenza a una maggiore mortalità rispetto a quelli con C3 normale (mortalità 29% vs 17%) senza una differenza statisticamente significativa (Logrank test p=0,862), mentre la sopravvivenza renale non è differente nei due gruppi di pazienti (Logrank test p=0,119). L’impatto dei valori ridotti di C3 sulla sopravvivenza renale e del paziente in popolazioni con AAV è stato valutato in letteratura da tre studi (Tabella 1). In tutte le tre casistiche i valori di C3 ridotti sono associati ad una peggiore prognosi renale ed in 2 su 3 gruppi ad una ridotta sopravvivenza dei pazienti. Solo in uno studio veniva rilevata una associazione significativa tra ridotti valori di C3 e specificità degli ANCA antiMPO. Conclusioni: la nostra esperienza sembra suggerire che l'attivazione della cAP nelle AAV diventa clinicamente evidente solo in alcuni pazienti, punta dell'iceberg di questo fenomeno. I dati della letteratura ed in parte i nostri dati preliminari che mostrano nelle AAV un'associazione tra segni di attivazione di cAP e peggiore prognosi sia per il rene che per il paziente suggeriscono che questo processo sia in atto a livello subclinico in molti pazienti. Per tale motivo i segni di attivazione di cAP dovrebbero essere attivamente ricercati in tutti i pazienti con AAV sia all'esordio che durante il follow-up

CureGN Study Rationale, Design, and Methods: Establishing a Large Prospective Observational Study of Glomerular Disease

Glomerular diseases, including minimal change disease, focal segmental glomerulosclerosis, membranous nephropathy, and immunoglobulin A (IgA) nephropathy, share clinical presentations, yet result from multiple biological mechanisms. Challenges to identifying underlying mechanisms, biomarkers, and new therapies include the rarity of each diagnosis and slow progression, often requiring decades to measure the effectiveness of interventions to prevent end-stage kidney disease (ESKD) or death. Multicenter prospective cohort study. Cure Glomerulonephropathy (CureGN) will enroll 2,400 children and adults with minimal change disease, focal segmental glomerulosclerosis, membranous nephropathy, or IgA nephropathy (including IgA vasculitis) and a first diagnostic kidney biopsy within 5 years. Patients with ESKD and those with secondary causes of glomerular disease are excluded. Clinical data, including medical history, medications, family history, and patient-reported outcomes, are obtained, along with a digital archive of kidney biopsy images and blood and urine specimens at study visits aligned with clinical care 1 to 4 times per year. Patients are followed up for changes in estimated glomerular filtration rate, disease activity, ESKD, and death and for nonrenal complications of disease and treatment, including infection, malignancy, cardiovascular, and thromboembolic events. The study design supports multiple longitudinal analyses leveraging the diverse data domains of CureGN and its ancillary program. At 2,400 patients and an average of 2 years’ initial follow-up, CureGN has 80% power to detect an HR of 1.4 to 1.9 for proteinuria remission and a mean difference of 2.1 to 3.0mL/min/1.73m2 in estimated glomerular filtration rate per year. Current follow-up can only detect large differences in ESKD and death outcomes. Study infrastructure will support a broad range of scientific approaches to identify mechanistically distinct subgroups, identify accurate biomarkers of disease activity and progression, delineate disease-specific treatment targets, and inform future therapeutic trials. CureGN is expected to be among the largest prospective studies of children and adults with glomerular disease, with a broad goal to lessen disease burden and improve outcomes