Síntese e actividade antitumoral de compostos análogos do psoraleno

Tese de doutoramento em Ciências (área de especialização em Química)O objetivo definido para esta tese consistia na síntese de compostos análogos de psoraleno com núcleos de dibenzofurano, carbazole e dibenzotiofeno e no estudo da sua atividade anti-tumoral contra algumas linhas celulares de cancro humano. As estratégias de síntese utilizadas para a preparação destes análogos foram baseadas em métodos descritos na literatura para reações de compostos aromáticos e heteroaromáticos. O objetivo último das sínteses é a formação do anel de piranona pelo que a sequência reacional utilizada requer substratos adequados à sua formação. Para a síntese de alguns análogos são necessários substratos do tipo o-hidroxialdeídos como compostos de partida pelo que foi necessário proceder à sua síntese por introdução do grupo aldeído, em posição orto relativamente ao grupo hidroxilo, por reação de formilação de Reimer-Tiemann. A formação do anel de piranona foi realizada por reação destes substratos com malonato de dietilo (condensação de Knoevenagel) ou com um fosforano (reação de Wittig). Destas reações obtiveram-se os análogos de estrutura angular. Alguns análogos foram obtidos por reação de Pechmann utilizando como precursores reagentes comerciais hidroxilados (2-hidroxidibenzofurano e 2-hidroxicarbazole) que por reação com compostos -cetoéster (acetoacetato de etilo e 2-cloroacetoacetato de etilo) originaram os produtos pretendidos, com estrutura linear e/ou angular. Para os análogos com núcleo de enxofre, o composto hidroxilado não estava disponível comercialmente pelo que foi necessário proceder à reação de hidroxilação do dibenzotiofeno com vista à obtenção do precursor que, sob condições de Pechmann, conduziu à formação dos análogos de psoraleno. Também foram realizadas reações de acoplamento, sob condições de Ullmann, entre a 7-hidroxi-4-metilcumarina (comercial) e brometos de arilo para obtenção de éteres difenílicos. Estes éteres foram submetidos a reações de oxidação, catalisadas por paládio e/ou cobre, mas de modo geral estas reações não foram bem sucedidas, dado que os isómeros obtidos, por possuírem polaridade e solubilidades muito próximas, não puderam ser isolados. Alguns dos análogos sintetizados foram submetidos a ensaios de atividade biológica para avaliar as suas capacidades de inibição in vitro da proliferação de três linhas celulares de cancro humano, nomeadamente, MDA-MB231 (cancro de mama), HeLa (cancro de colo do útero) e TCC-SUP (cancro de bexiga). Para todos os compostos estudados foi observada uma elevada capacidade anti-proliferativa, mesmo para a concentração mais baixa em estudo (0,5 M). Os estudos de modelação molecular não constituíam um objetivo deste projeto mas, dado que alguns psoralenos têm demonstrado ser inibidores potentes de várias enzimas do citocromo P450, alguns destes estudos foram realizados (no REQUIMTE – FCUP).The aim defined for this thesis consists on the synthesis of analogue compounds of psoralen with dibenzofuran, carbazole and dibenzothiophene skeleton and on the study of their antitumor activities against some human cancer cell lines. The synthetic strategy used for the preparation of these analogues is based on methods described in the literature for reactions of aromatic and heteroaromatic compounds. The ultimate objective of these syntheses is the formation of the pyranone by a reaction sequence that needs appropriate substrates for the cyclisation to occur. For the synthesis of some analogues o-hydroxyaldehydes as starting compounds are required. Their preparations were carried out by Reimer-Tiemann formylation to introduce the aldehyde group in an ortho position to the hydroxyl group. The pyranone ring formation was performed with these substrates by reaction with diethyl malonate (Knoevenagel condensation) or a phosphorane (Wittig reaction). These reactions afforded angular analogues. Some analogues were obtained by Pechmann reaction using as precursors hydroxylated commercial reagents (2-hydroxydibenzofuran and 2-hydroxycarbazole) that were reacted with β-ketoester compounds (ethyl acetoacetate and 2- chloroacetoacetate) affording the desired products with linear and/or angular structures. For analogues with dibenzothiophene nucleus, the hydroxylated compound was not commercially available. Hence, the hydroxy dibenzothiophene was synthesized and used as reactant under Pechmann conditions for the formation of psoralen analogues. Coupling reactions were carried out under Ullmann conditions between the 7-hydroxy- 4-methylcoumarin (commercial) and aryl bromides to prepare diphenyl ethers. These ethers were submitted to oxidation reactions catalyzed by palladium and / or copper. Generally, these reactions have not been successful, since the isomers obtained could not be isolated due to their very close polarity and solubility. Some of the synthesized analogues were tested for biological activity to assess their ability to inhibit in vitro proliferation of three human cancer cell lines, including MDAMB231 (breast cancer), HeLa (cervical cancer) and TCC-SUP (bladder cancer). For all the compounds studied a high anti-proliferative capacity was observed, even for the lowest concentration studied (0.5 mM). Although the molecular modeling studies were not defined as an objective of this project since some of the psoralens which were obtained have been shown to be potent inhibitors of various cytochrome P450 enzymes some of these studies were performed (in REQUIMTE - FCUP)

Synthesis and characterization of psoralen analogues based on carbazoles

Novel psoralen analogues based on carbazoles were synthesized and characterized.Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT) and FEDER, for National NMR Networ

GESTÃO PATRIMONIAL: UM ESTUDO DE CASO NO CENTRO SOCIOECONÔMICO DA UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA

Este artigo tem por objetivo analisar o processo de gestão patrimonial no Centro Socioeconômico - CSE da Universidade Federal de Santa Catarina - UFSC, por meio de uma pesquisa descritiva, de natureza qualitativa e quantitativa. Para coleta dos dados, realizou-se entrevista com o agente patrimonial do CSE. Também foi aplicado questionário aos servidores do centro, cuja amostra resultou em 79 participantes. Dentre os resultados obtidos, percebe-se a execução de alguns procedimentos fundamentais da administração patrimonial, contudo, para tornar a gestão eficaz, tornam-se necessárias mudanças e implementação de novos procedimentos. Sugere-se adequar a identificação das salas, realizar inventário dos bens patrimoniais, possibilitar que o agente patrimonial desenvolva, exclusivamente, atividades da gestão patrimonial e melhorar a comunicação junto aos servidores. Em complemento a essas ações, verifica-se a necessidade de realizar procedimentos online para otimizar processos, como a divulgação de bens patrimoniais sob a carga de servidores. Além disso, é proposto ao CSE ações como parcerias junto a entidades existentes na universidade e mapeamento de processos, a fim de minimizar problemas com descontinuidade de gestão

Synthesis and characterization of psoralen analogues based on dibenzofuran

Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT) and FEDER, for National NMR Networ

Interacción individuo – tecnología 2.0 como antecedente a los usos y gratificaciones de Facebook, respecto a viajes y destinos turísticos

El objetivo de este trabajo es analizar la interacción del individuo con la tecnología como antecedente de los usos y gratificaciones de Facebook. El modelo de esta investigación presenta dos variables de influencia social (identidad social, presencia social) que vinculan la interacción individuo-tecnología 2.0 con las dimensiones de los usos y gratificaciones. La recogida de información se hizo mediante un cuestionario online, con una muestra de 190 participantes ecuatorianos residentes en Europa. Los resultados de este estudio indican que el impacto de la identidad social y la presencia social es mayor en la gratificación de búsqueda de formación de relaciones en grupos de Facebook.The aim of this paper is to analyze the interaction of the users with technology as antecedent of the uses and gratifications of Facebook. The model of this research presents two variables of social influence (social identity, social presence) linking individual-technology interaction 2.0 with the dimensions of the uses and gratifications. The collection of information was carried out through using a sample of 190 participants Ecuatorians living in Europe. Results show that the impact of social identity and social presence is higher in the gratification of relationships on Facebook

Synthesis of novel psoralen analogues and their anti-proliferative effect on human cancer cell lines

We describe the synthesis of 3H-benzofuro[3,2-f]chromen-3-ones. The anti-proliferative effect on human cancer cell lines (MDA-MB231 and HeLa) was evaluated.FCT and FEDER, for National NMR Networ

Synthesis of novel psoralen analogues and in vitro antitumor activity

Psoralens are natural products present in several plant families that are extremely toxic to a wide variety of prokaryotic and eukaryotic organisms. They are potentially active in diseases such as vitiligo, psoriasis, and several types of cancer. Following our interest on this type of compounds 1 four new psoralen analogues were prepared, 1a-1c and 1e. To synthesize 1a (R = H) the method of Harayama and Ishii was used where the cinnamate was obtained by the Wittig reaction followed by ring closure. Condensation of 1-formyl-2-hydroxycarbazole with diethyl malonate gave 1b which by basic hydrolysis yielded compound 1c. Compound 1d was prepared before.2 Condensation of the 2-hydroxycarbazole with ethyl acetoacetate gave 1e. The products were characterized by elemental analysis, 1H and 13C NMR. Moreover, the anti-proliferative effect of compounds 1a-1e on human cancer cell lines (MDA-MB 231, HeLa and TCCSUP) was evaluated. Results suggest that these psoralen analogues possess a potent cytotoxic effect against the cell lines studied. Computational and molecular docking studies are being carried out.Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT)(PEst-C/QUI/UI0686/2011), FEDER-COMPET

Novel benzopsoralen analogues : synthesis, biological activity and molecular docking studies

New benzopsoralen analogues were synthesized and their inhibitory effect on the growth of tumourtumour cell lines (MDA MB231 and TCC-SUP) was evaluated. The in vitro antitumour activity of the new benzopsoralen analogues was discussed in terms of structure–activity relationship. Molecular docking studies with human-CYP2A6 enzymes were also carried out with the synthesized compounds to evaluate the potential of these molecules to interact with the haem group of the enzymes. The results demonstrated that the compounds that are able to interact with the iron ion of the haem cofactor and at the same time with active site Asn297 are those that have better anti-proliferative activity.To the Foundation for the Science and Technology (FCT, Portugal) for financial support to the NMR Portuguese network (PTNMR, Bruker Avance III 400-Univ. Minho). FCT and FEDER (European Fund for Regional Development)-COMPETE-QREN-EU for financial support to the Chemistry Research Centre, CQ/UM [PEst-C/QUI/UI0686/2011 (FCOMP-01-0124-FEDER-022716)], to REQUIMTE (PEst-C/EQB/LA0006/2011), to the Centre of Biological Engineering (PEst-OE/EQB/LA0023/2013) and the PhD grant to C.S.F. (SFRH/BD/48636/2008). The authors also acknowledge the Institute of Molecular Pathology and Immunology of the University of Porto (IPATIMUP, Porto, Portugal) for kindly providing the breast cancer cell lines used in this work