Synthesis of bioactive natural products

The subject of the present thesis concerns the total synthesis of natural products of the abyssomicin family. Abyssomicins exhibit a variety of biological activities, the main ones being antibiotic, antiviral and anti-HIV. Structurally, they belong to the class I spirotetronate polyketides and are divided into two structural categories, type I and type II. Type IIs are "enantiomeric" isomers of type I, based on the stereochemistry of the quaternary carbon of the spirotetronate ring. The biological activity and structure of abyssomicins attracted the interest of leading researchers who developed various strategies for the synthesis of mainly abyssomicin C and its atropisomer (they show high antibiotic activity against resistant bacteria MRSA, VRSA), but also other type I abyssomicins and synthetic analogues. In contrast, no method for type II is available in the literature. This thesis presents an improved partial synthesis of abyssomicin C and its atropisomer. Furthermore, the first total synthesis of three bioactive type II abyssomicins in racemic form, (±)-abyssomicin 2 (antibiotic, antiviral, anti-HIV activity), (±)-abyssomicin 6 (antibiotic activity), and neoabyssomicin B (potential inhibitor of New Delhi metallo-β-lactamase (NDM-1)). Also, the synthesis of three new synthetic analogs of the abyssomicin family with type I structure is presented. These analogues are (±)-abyssomycin 7 (an analogue of (±)-abyssomicin 6) and type I (±)-abyssomicin 2, and type I (±)-neoabyssomicin B.In the first part, the abyssomicin family is presented. First, characterization and structural classification are discussed. Then, their biological activity and possible mechanism of action are presented, while the biosynthetic pathways of abyssomicin C and type II abyssomicins are also analyzed. Finally, the overall compositions of abyssomicins is reviewed.In the second part, an improved partial synthesis of abyssomicin C is presented, which is based on the improvement of the anionic coupling reaction of a tetronic acid derivative with an appropriately substituted aldehyde and the oxidation-intramolecular Diels-Alder reaction to the formation of the carbocyclic skeleton of abyssomicin C. InIVaddition, an analogous method to type II abyssomicins was developed in which it was found that in the Diels-Alder reaction of the corresponding advanced intermediate in the course of abyssomicin 2, two products are formed: one with a type I scaffold and one with a type II scaffold. From type II, the first total synthesis of (±)-abissomicin 2, ((±)-abyssomicin 6 and (±)-neoabyssomicin B, while from formula I, the first total synthesis of (±)-abyissomicin 7 and formula I (± )-neoabyssomicin B and (±)-abyssomicin 2.The third part presents the synthetic procedures of the compounds of the present work as well as their characterizations. Finally, the NMR spectra of the synthesized compounds are provided.Το αντικείμενο τις παρούσας διατριβής αφορά την ολική σύνθεση φυσικών προϊόντων της οικογενείας των αβυσσομικινών με βιομιμητικό τρόπο. Οι αβυσσομικίνες παρουσιάζουν ποικίλες βιολογικές δράσεις με κυριότερες την αντιβιοτική, αντιιική μεταξύ των οποίων και αντι-HIV. Ανήκουν δομικά στην κατηγορία των σπειροτετρονικών πολυκετιδίων τάξης Ι και χωρίζονται περαιτέρω σε δύο δομικές κατηγορίες τις τύπου Ι και τις τύπου ΙΙ. Οι τύπου ΙΙ αποτελούν "εναντιομερικά" ισομερή των τύπου Ι με βάση τη στερεοχημεία του τεταρτοταγούς άνθρακα του σπειροτετρονικού δακτυλίου. Η βιολογική δράση και ο δομικός σκελετός των αβυσσομικινών κέντρισαν το ενδιαφέρον κορυφαίων ερευνητών οι οποίοι ανέπτυξαν διάφορες πορείες για την σύνθεση κυρίως της αβυσσομικίνης C και του ατροποϊσομερούς της (εμφανίζουν υψηλή αντιβιοτική δράση κατά ανθεκτικών βακτηρίων MRSA, VRSA), αλλά και άλλων τύπου Ι αβυσσομικινών και συνθετικών τους αναλόγων, ενώ καμία μέθοδος για τις τύπου ΙΙ δεν υπάρχει στη βιβλιογραφία. Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζεται μία βελτιωμένη μερική σύνθεση της αβυσσομικίνης C και του ατροποϊσομερούς της. Επιπλέον, παρουσιάζεται η πρώτη ολική σύνθεση τριών βιοδραστικών αβυσσομικινών τύπου ΙΙ σε ρακεμική μορφή, της (±)-αβυσσομικίνης 2 (αντιβιοτική, αντι-HIV δράση), της (±)-αβυσσομικίνης 6 (αντιβιοτική δράση) και της νεοαβυσσομικίνης Β (πιθανός αναστολέας της μεταλλο-β-λακταμάσης του Νέου Δελχί (NDM-1)). Επίσης, παρουσιάζεται η σύνθεση τριών νέων συνθετικών αναλόγων της οικογενείας των αβυσσομυκινών με δομή τύπου Ι. Τα ανάλογα αυτά αποτελούν η (±)-αβυσσομικίνη 7 (ανάλογο της (±)-αβυσσομικίνης 6) και η τύπου Ι (±)-αβυσσομικίνη 2 και τύπου Ι (±)-νεοαβυσσομικίνη Β.Στο πρώτο μέρος παρουσιάζεται η οικογένεια των αβυσσομικινών. Αρχικά αναφέρεται ο χαρακτηρισμός και η δομική τους ταξινόμηση C. Στην συνέχεια παρουσιάζεται η βιολογική τους δράση και ο πιθανός μηχανισμός δράσης τους ενώ επίσης αναλύονται οι βιοσυνθετικές πορείες της αβυσσομικίνης C και των αβυσσομικινών τύπου ΙΙ. Τέλος πραγματοποιείται μια ανασκόπηση των ολικών συνθέσεων των αβυσσομικινών.IIΣτο δεύτερο μέρος παρουσιάζεται η βελτιωμένη μερική σύνθεση της αβυσσομικίνης C, η οποία βασίζεται στην βελτίωση της κομβικής αντίδρασης ανιονικής σύζευξης ενός τετρονικού παραγώγου με μια κατάλληλα υποκατεστημένη αλδεΰδη και στην αντίδραση οξείδωσης-ενδομοριακής Diels-Alder προς τον σχηματισμό του καρβοκυκλικού σκελετού της αβυσσομικίνης C. Επιπλέον, αναπτύσσεται ανάλογη μέθοδος προς τις αβυσσομικίνες τύπου ΙΙ κατά την οποία διαπιστώνεται ότι η αντίδραση Diels-Alder του αντίστοιχου προχωρημένου ενδιαμέσου στην πορεία της αβυσσομικίνης 2, σχηματίζονται δύο προϊόντα, ένα με ικρίωμα τύπου Ι και ένα με τύπου ΙΙ. Από το τύπου ΙΙ αναλύεται η πρώτη ολική σύνθεση της (±)-αβυσσομικίνης 2, της ((±)-αβυσσομικίνης 6 και της (±)-νεοαβυσσομικίνης Β, ενώ από το τύπου Ι η πρώτη ολική σύνθεση της (±)-αβυσσομικίνης 7 και των τύπου Ι (±)-νεοαβυσσομικίνη Β και (±)-αβυσσομικίνη 2.Στο τρίτο μέρος παρουσιάζονται οι πειραματικές λεπτομέρειες της παρασκευής των ενώσεων της παρούσας εργασίας εργασίας καθώς και οι χαρακτηρισμοί τους. Τέλος, παρατίθενται τα φάσματα NMR των ενώσεων που συντέθηκαν

Synthesis of Novel Pyrazolo[3,4-b]pyridines with Affinity for β-Amyloid Plaques

Three novel pyrazolo[3,4-b]pyridines were synthesized via the cyclization of 5-amino-1-phenylpyrazole with the corresponding unsaturated ketone in the catalytic presence of ZrCl4. The ketones were afforded by modifying a stabilized ylide facilitated Wittig reaction in fairly high yields. The novel compounds exhibited exciting photophysical properties with the dimethylamine phenyl-bearing pyrazolopyridine showing exceptionally large Stoke’s shifts. Finally, both the dimethylamino- and the pyrene-substituted compounds demonstrated high and selective binding to amyloid plaques of Alzheimer’s disease (AD) patient brain slices upon fluorescent confocal microscopy observation. These results reveal the potential application of pyrazolo[3,4-b]pyridines in the development of AD amyloid plaque probes of various modalities for AD diagnosis

First total synthesis of type II abyssomicins: (±)-abyssomicin 2 and (±)-neoabyssomicin B

The intramolecular Diels-Alder reaction (IMDA) of a butenolide derivative, as an entry to the type II abyssomicin scaffold, and the total synthesis of (±)-abyssomicin 2 and (±)-neoabyssomicin B are reported for the first time. A facile route to the IMDA precursor, the formation of a type I intermediate and two paths to (±)-neoabyssomicin B are also discussed.</p

Cell-active carbazole derivatives as inhibitors of the zika virus protease

Zika virus (ZIKV) infection recently resulted in an international health emergency the Americas in and despite its high profile there is currently no approved treatment for ZIKV infection with millions of people being at risk. ZIKV is a member of Flaviviridae family which includes prominent members such as dengue virus (DENV) and West Nile virus (WNV). One of the best validated targets for developing anti-flaviviral treatment for DENV and WNV infection is the NS2B/NS3 protease. However the inhibitors reported to date have shown limited promise for further clinical development largely due to poor cellular activity. Prompted by the conserved nature of the viral NS2B/NS3 protease across flaviviruses, we envisaged that small molecule inhibitors of the ZIKVpro may be developed by applying rational design on previously reported scaffolds with demonstrated activity against other flaviviral proteases. Starting with an earlier WNVpro hit we performed a scaffold hopping exercise and discovered that certain carbazole derivatives bearing amidine groups possessed submicromolar potency and significant cellular activity against ZIKV. We successfully addressed various issues with the synthesis of novel N-substituted carbazole-based amidines thus permitting a targeted SAR campaign. The in vitro biochemical and cell-based inhibitory profiles exhibited by the lead molecule described in this work (ZIKVpro IC50 0.52 μM, EC50 1.25 μM), is among the best reported to date. Furthermore, these molecules possess capacity for further optimization of pharmacokinetics and may evolve to broad spectrum flaviviral protease inhibitors.National Research Foundation (NRF)The research was supported by National Medical Research Council grant NMRC/CBRG/0103/2016 (PI), National Research Foundation grant NRF2016NRF-CRP001-063 (Co-PI) to SGV