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    isolated aldosterone deficiency in two infants mistakes and dilemmas in the diagnosis and treatment of a rare disease

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    In this article, we describe the clinical picture and follow-up of two children diagnosed as suffering from pseudohypoaldosteronism when they were infants, and it was later recognized as isolated aldosterone deficiency in both. We illustrate the clinical differences between the two patients in terms of hydroelectrolytic balance, laboratory data and growth. In fact, while the growth and hematological parameters of the electrolytes and acid-base balance were normal in the first patient, and also without treatment with fludrocortisone thanks to very high renin activity, in the second patient, this treatment was vitally necessary to maintain normal growth and biochemical data. Despite the absence of a molecular analysis which could have confirmed this diagnosis, we believe that the description of the clinical evolution of these two cases from the moment of the incorrect diagnosis until the correct diagnosis and action taken, could be useful to highlight the extreme clinical variability of this rare disease

    Diagnosi biochimica del deficit di ormone della crescita: analisi dei risultati dei test da stimolo

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    La misurazione dei livelli sierici di GH e dell' IGF-1 rappresenta una pietra miliare nella diagnosi del deficit di GH (GHD); la standarizzazione e la comparabilità delle metodiche di dosaggio di tali sostanze sarebbero necessarie per avere risultati omogenei tra i vari laboratori da utilizzare nella pratica clinica. Poichè la secrezione del GH avviene in maniera pulsatile, nella diagnosi di GHD sono in uso da molti anni dei test che stimolano la secrezione di GH attraverso meccanismi ad azione ipofisaria o ipotalamica. Per convenzione, si ritiene che il valore massimo di GH ottenuto con questi test possa essere diagnostico di GHD. I test disponibili prevedono l'utilizzo dei cosiddetti stimoli "classici" che si basano sulla somministrazione di una singola sostanza (insulina, clonidina, L-Dopa, glucagone, arginina) oppure di uno stimolo "potenziato" (GHRH+arginina). Ad oggi, non è stato individuato un test che possa essere considerato il gold-standard per la diagnosi di GHD in età evolutiva. Non vi è inoltre accordo a livello internazionale su quale sia il valore di picco da considerare diagnostico di deficit di GH nel bambino. In Italia, la Nota 39 prevede attualmente come valore nomale di picco di GH durante un test potenziato (GHRH-arginina) un valore > 20 μg/L e > 8 μg/L per i test convenzionali. Scopo principale di questa tesi è stato quello di analizzare i risultati dei test da stimolo per GH in base al metodo di dosaggio utilizzato dall'AOUP. Sono stati analizzati retrospettivamente, i dati clinici e di laboratorio di 235 bambini ed adolescenti indagati per un sospetto deficit di GH, secondo le indicazioni fornite dalla nota 39 dell'AIFA, presso l'ambulatorio di Endocrinologia Pediatrica della UO di Pediatria Universitaria dal 1° gennaio 2011 al 15 maggio 2019. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a test di stimolo per GH con arginina, GHRH+arginina o L-Dopa; un secondo test di conferma è stato effettuato solo nei pazienti in cui il primo test aveva mostrato una risposta patologica. Se il valore massimo di picco di GH era al di sotto dei valori i cut-off presenti nella nota 39 dell'AIFA in almeno due test (8 μg/L se il test impiegato era arginina, L-Dopa o ITT oppure 20 μg/L nel caso il test impiegato era GHRH + arginina) al paziente veniva diagnosticato un deficit di GH. In 23 pazenti è stato eseguito un solo test potenziato (GHRH + arginina) risultato patologico; in questo gruppo è stata comunque posta diagnosi di GHD. In base ai risultati dei test, i pazienti sono stai suddivisi in due gruppi: gruppo A (bassa statura senza deficit di GH) e gruppo B (deficit di GH). I risultati dei diversi test da stimolo nei pazienti con GH deficit e in quelli senza GHD sono stati messi a confronto per valutare l'eventuale presenza di sovrapposizione nei valori di picco dopo stimolo "classico" e potenziato. Sono stati confrontati anche i risultati dei test da stimolo in relazione al risultato della RM della regione ipotalamo-ipofisaria effettuata in tutti i pazienti in cui è stata posta diagnosi di deficit di GH. Tutti i pazienti del gruppo A hanno mostrato un picco di concentrazione di GH superiore a 8,08 ng/ml per i test singoli e 21,64 ng/ml per il test potenziato in almeno un test di stimolo. In tutti i pazienti del gruppo B sono risultati almeno due test di stimolo con picco inferiore a 8 μg/L, se il test impiegato prevedeva uno stimolo singolo (arginina, L-Dopa o ITT), oppure inferiore a 20 μg/L se il test impiegato era di tipo potenziato (GHRH + arginina). Per quanto riguarda lo studio neuroradiologico dell'ipofisi e della sella turcica, effettuato nei pazienti del gruppo B non è stata riscontrata alcuna alterazione in 101 bambini (27%), che sono stati classificati come deficit idiopatico di GH. Nei restanti casi sono state rilevate le seguenti alterazioni: ipofisi ipoplasica (n=26), adenoma ipofisario associato ad ipofisi di piccole dimensioni (n=1), sella turcica parzialmente vuota con adenoipofisi di piccole dimensioni (n=3), sella turcica vuota (n=1), cisti della ghiandola pineale (n=1), diverticolo aracnoideo con ipofisi compressa sul pavimento sellare (n=1),agenesia del peduncolo ipofisario con associata adenoipofisi marcatamente ipoplasica e neuroipofisi ectopica (n=1), craniofaringioma (n=1), formazione espansiva intrasellare non meglio specificata (n=1). Nell' analisi statistica all'interno del gruppo A e del gruppo B sono stati posti a confronto i valori di picco massimo raggiunto dopo stimolo singolo (ITT, l-DOPA, arginina) e dopo stimolo potenziato (GHRH+arginina). I valori medi sono risultati significativamente diversi tra i due gruppi (p<0,05). I valori medi di picco durante il test potenzato sono risultati significativamente diversi tra i due gruppi (p<0,05). Sono poi stati posti a confronto i valori di picco massimo raggiunto dopo stimolo classico (ITT, l-DOPA, arginina). Tutti i test classici discriminano il gruppo A dal gruppo B. L'analisi dei possibili cut off di picco di GH per i test "classici" è stata effettuata attraverso l'utilizzo della curva ROC con metodo empirico. Il migliore valore di cut off identificato per i test "classici" è stao di 7,22 ng/ml per l'arginina, 7,23 ng/ml per la l-DOPA, 6,98 ng/ml per l'ITT. Per il cut off di 5 ng/ ml è stata riscontrata una sensibilità del 66% per l'arginina, del 62% per la l-DOPA e del 71% per l'ITT; una specificità del 70% per l'arginina, dell' 87% per la l-DOPA e dell' 80% per l'ITT; un valore predittivo positivo dell' 84% per l'arginina, del 96% per la l-DOPA e del 97% per l'ITT; un valore predittivo negativo del 46% per l'arginina, del 30% per la l-DOPA e del 20% per l'ITT. Per il cut off di 7 ng/ ml è stata riscontrata una sensibilità del 94% per l'arginina, del 90% per la l-DOPA e del 96% per l'ITT; una specificità del 65% per l'arginina, dell' 80% per la l-DOPA e dell' 80% per l'ITT; un valore predittivo positivo di dell' 86% per l'arginina, del 96% per la l-DOPA e del 98% per l'ITT; un valore predittivo negativo dell' 83% per l'arginina, del 60% per la l-DOPA e del 67% per l'ITT. All'interno del gruppo B il valore medio di picco con test classico nei soggetti in cui la RM dell'ipofisi e della sella turcica è risultata normale e quello dei pazienti con RM patologica sono risultati significativamente diversi (p<0,05) seppure con ampia sovrapposizione. L'analisi dei possibili cut off di picco di GH per il test non potenziato in relazione all'esito della RM è stata effettuata attraverso l'utilizzo della curva ROC con metodo binormale. Il migliore valore di cut off evidenziato è risultato di 2,85 ng/ml (sensibilità 49%, specificità 72%). Per quanto riguarda il test potenziato, il valore medio di picco nei soggetti in cui la RM è risultata normale e quello dei pazienti con RM patologica non sono risultati significativamente diversi (p=0,068). La ricerca di possibili cut off di picco di GH per il test potenziato in relazione all'esito della RM, attraverso l'utilizzo della curva ROC con metodo binormale, ha rilevato come migliore cut off il valore di 6,31 ng/ml (sensibilità 59%, specificità 79%, accuratezza 71%). L'utilizzo del test potenziato permette di discriminare meglio, dal punto di vista laboratoristico, tra bambini con bassa statura da deficit di GH o da altre cause. In particolare essendoci un rischio molto basso di avere dei risultati falsamente positivi, il test potenziato potrebbe essere adottato come primo test da utilizzare nei i bambini in cui si sospetta un GH deficit, anche in considerazione degli scarsi effetti collaterali presenti con questo tipo di indagine diagnostica. In caso di risposta inadeguata al test di stimolo potenziato, la diagnosi potrà essere confermata con un test "classico" (arginina, ITT, l-DOPA). Per quanto riguarda questi ultimi, sembra che i diversi tipi di stimolo si equivalgano, in termini di incremento di valori di GH, sia per specificità che per sensibilità. Si può quindi prospettare che il percorso diagnostico più razionale per quanto riguarda l'utilizzo dei test da stimolo preveda in prima istanza l'esecuzione di un test potenziato (GHRH+arginina). In caso di risposta inadeguata a questa indagine, la diagnosi potrà essere confermata con un test "classico" (arginina, ITT, l-DOPA). Si ritiene che, per i test "classici" analizzati in questa tesi, un cut off di 7 ng/ml possa selezionare adeguatamente i bambini con bassa statura da deficit di GH da quelli con normale secrezione dell'ormone. Per quanto riguarda il test potenziato (GHRH+ arginina) il cut off di 20 ng/ml, come indicato dalla Nota 39 dell'AIFA, sembra essere quello migliore per discriminare un bambino con GH deficit da quelli con bassa statura senza GHD. I dati ottenuti in questa tesi, sembrano indicare che un picco di GH inferiore a 2,85 ng/ml con test "classico" o a 6,31 ng/ml con test potenziato aumenti la possibilità di un'alterazione organica della regione ipotalamo ipofisaria con maggiori necessità di completare il percorso diagnostico con l'esecuzione di una RM

    Efficacia e tollerabilità a lungo termine della terapia con ciclosporina delle malattie autoimmuni del fegato in eta pediatrica

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    Le malattie autoimmuni del fegato comprendono diverse patologie epatobiliari, il cui meccanismo patogenetico è di natura autoimmune, le quali, se non adeguatamente trattate, conducono a fibrosi severa e poi a cirrosi epatica. Le malattie autoimmuni del fegato sono l’epatite autoimmune (di tipo 1, di tipo 2 e sieronegativa), l’epatite a cellule giganti associata ad emolisi autoimmune, la colangite sclerosante autoimmune, la cirrosi biliare primitiva (che è, però una patologia esclusiva del soggetto adulto) e le “sindromi da overlap”, in cui coesistono in maniera significativa il danno epatocitario e quello a carico dei dotti biliari. Il trattamento convenzionale dell’epatite autoimmune prevede, sia nell’adulto che nel bambino, l’uso di dosi elevate di prednisone associate o meno ad azatioprina; questo trattamento è, però, caratterizzato da una elevata percentuale di recidive e dal rischio di sviluppare importanti effetti avversi (legati prevalentemente alle alte dosi di corticosteroidi necessarie a controllare la malattia), per cui, nel tempo, sono stati ricercati altri farmaci da utilizzare nella terapia della EA e l’unico che è sembrato in grado di rappresentare un’alternativa concreta al prednisone è stato la ciclosporina A. Il trattamento delle sindromi da overlap è di tipo immunosoppressivo, con un approccio del tutto sovrapponibile a quello utilizzato nella terapia dell’epatite autoimmune (in aggiunta si somministra, di solito, anche l’acido ursodesossicolico). È stato dimostrato, da diversi studi pubblicati negli ultimi 20 anni, come la ciclosporina sia in grado di permettere il recupero dall’insufficienza epatica nei bambini con malattie autoimmuni del fegato e di indurre e mantenere, in modo sicuro, la remissione clinica e bioumorale in questo gruppo di pazienti. Nonostante questo, essa è usata prevalentemente come trattamento ponte (il quale è un trattamento di breve durata) per il passaggio alla terapia convenzionale e la sua sicurezza ed efficacia a lungo termine sono sconosciute. Questo lavoro ha analizzato i dati di pazienti affetti da malattie autoimmuni del fegato, in particolare pazienti con epatite autoimmune (EA di tipo 1, EA di tipo 2 ed EA sieronegativa) e con sindrome da overlap (in cui oltre al danno a carico degli epatociti si evidenziava anche la presenza della colangite sclerosante autoimmune o della colangite autoimmune) con lo scopo di evidenziare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine del trattamento con la ciclosporina. Sono stati analizzati, con uno studio retrospettivo, i dati di 18 pazienti (13 femmine e 5 maschi) trattati con ciclosporina per più di 14 mesi negli ultimi 20 anni. In definitiva, questo studio suggerisce che la ciclosporina può essere usata in modo sicuro come trattamento di prima linea delle malattie autoimmuni del fegato e che il trattamento di mantenimento con ciclosporina, effettuato per periodi lunghi utilizzando basse dosi di farmaco, può essere considerato sicuro ed efficace

    Isolated aldosterone deficiency in two infants: Mistakes and dilemmas in the diagnosis and treatment of a rare disease

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    In this article, we describe the clinical picture and follow-up of two children diagnosed as suffering from pseudohypoaldosteronism when they were infants, and it was later recognized as isolated aldosterone deficiency in both. We illustrate the clinical differences between the two patients in terms of hydroelectrolytic balance, laboratory data and growth. In fact, while the growth and hematological parameters of the electrolytes and acid-base balance were normal in the first patient, and also without treatment with fludrocortisone thanks to very high renin activity, in the second patient, this treatment was vitally necessary to maintain normal growth and biochemical data. Despite the absence of a molecular analysis which could have confirmed this diagnosis, we believe that the description of the clinical evolution of these two cases from the moment of the incorrect diagnosis until the correct diagnosis and action taken, could be useful to highlight the extreme clinical variability of this rare disease
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