Évaluation d'une intervention par conférence web à l'intention d'aidantes d'un proche atteint de démence

L’Organisation mondiale de la Santé estime que 76 millions d’individus seront atteints d’un trouble neurocognitif majeur (TNM) d’ici 2030. Dans la plupart des cas, des proches aidants offriront un soutien à ces individus. Ce soutien ira en croissant au fur et à mesure que la maladie progressera,souvent au détriment du bien-être du proche aidant. Il existe un besoin grandissant pour des interventions efficaces et accessibles visant une réduction de la détresse parmi les proches aidants des personnes vivant avec un TNM. L’objectif de cette thèse est d’évaluer l’efficacité et l’acceptabilité d’une intervention par conférence web à l’intention de proches aidants d’une personne atteinte d’un TNM. L’intervention offerte se déroule en groupe de 4 ou 5 personnes et a lieu une fois par semaine pendant 13 semaines. Les participants sont encouragés à développer et à utiliser des stratégies de régulation émotionnelle afin de diminuer leur détresse psychologique. L’objectif ultime d’un tel programme est de promouvoir des stratégies d’adaptation saines et une gestion du stress adapté chez les proches aidants, leur permettant ainsi de continuer à s’occuper de leurs proches sans mettre en péril leur propre santé. L’introduction présente une mise à jour de la documentation actuelle portant sur les impacts du rôle de proche aidant. Elle examine ensuite les programmes d’intervention mis en place pour remédier aux conséquences négatives de la prise en charge. Ensuite, les connaissances actuelles sur les interventions offertes par Internet sont présentées et une recension des études proposant des interventions pour les proches aidants par Internet est menée. Le chapitre 1 documente l’implantation et l’acceptabilité de cette intervention offerte par conférence web. Les résultats démontrent que la majorité des participantes étaient à l’aise avec l’utilisation de la conférence web comme mode de communication et qu’elles ont apprécié la participation à distance. Ces résultats sont corroborés par un taux de participation élevé. Au chapitre 2, l’efficacité de l’intervention de groupe par conférence web à l’étude est évaluée. Les résultats obtenus auprès des 23 participantes ayant complété l’étude suggèrent qu’à la suite de l’intervention, elles perçoivent moins de problèmes de comportement chez leur proche et qu’elles sont moins réactives lorsqu’elles sont confrontées à ces comportements. De plus, une diminution de la perception des aspects négatifs de la prise en charge est identifiée. Une augmentation de l’utilisation de la réévaluation positive, une stratégie de la régulation des émotions adaptées, est également notée. Enfin, la dernière section présente une discussion globale des résultats obtenus et explore leurs implications méthodologiques et cliniques.The World Health Organisation estimates that 76 million individuals will be living with a major neurocognitive disorder by 2030. In most cases, family caregivers will offer ever-increasing support to their loved ones as the disease progresses, often at the expense on their own wellbeing. There is a growing need for efficacious and accessible interventions aimed at decreasing the high rates of distress among family caregivers of individuals living with a major neurocognitive disorder. The objective of this thesis is to evaluate the effectiveness and acceptability of a web-conference based group intervention for these family caregivers. The intervention is offered in groups of 4 or 5 people and takes place once a week for 13 weeks. They are encouraged to develop and use emotional regulation strategies in order to diminish their psychological distress. The ultimate objective of such a program is to promote healthy coping strategies and stress management among caregivers, thus allowing them to continue caring for their loved ones. The introduction presents an update of the current literature on the impacts of the caregiving role. It then explores intervention programs that have been put into place to address these negative consequences of caregiving. Afterwards, the current knowledge on Internet-based interventions is presented and a review of studies that offer Internet-based interventions to family caregivers is conducted. Chapter 1 documents the implementation and acceptability of this web-conference based intervention. Results indicate that the majority of participants were comfortable using webconferences as a mode of communication and appreciated being able to participate from home. These findings are supported by a high participation rate. In Chapter 2, the effectiveness of the group intervention under study is evaluated. Results obtained from the 23 participants who completed the study suggest caregivers report fewer problem behaviours and are less reactive when confronted with these behaviours following the intervention. Furthermore, they perceive fewer negative aspects of the caregiving role. An increase in the use of positive revaluation as an emotion regulation strategy is also shown. Finally, the last chapter presents a global discussion of the results obtained and explores their methodological and clinical implications

Strain-Specific Differences in the Genetic Control of Two Closely Related Mycobacteria

The host response to mycobacterial infection depends on host and pathogen genetic factors. Recent studies in human populations suggest a strain specific genetic control of tuberculosis. To test for mycobacterial-strain specific genetic control of susceptibility to infection under highly controlled experimental conditions, we performed a comparative genetic analysis using the A/J- and C57BL/6J-derived recombinant congenic (RC) mouse panel infected with the Russia and Pasteur strains of Mycobacterium bovis Bacille Calmette Guérin (BCG). Bacillary counts in the lung and spleen at weeks 1 and 6 post infection were used as a measure of susceptibility. By performing genome-wide linkage analyses of loci that impact on tissue-specific bacillary burden, we were able to show the importance of correcting for strain background effects in the RC panel. When linkage analysis was adjusted on strain background, we detected a single locus on chromosome 11 that impacted on pulmonary counts of BCG Russia but not Pasteur. The same locus also controlled the splenic counts of BCG Russia but not Pasteur. By contrast, a locus on chromosome 1 which was indistinguishable from Nramp1 impacted on splenic bacillary counts of both BCG Russia and Pasteur. Additionally, dependent upon BCG strain, tissue and time post infection, we detected 9 distinct loci associated with bacillary counts. Hence, the ensemble of genetic loci impacting on BCG infection revealed a highly dynamic picture of genetic control that reflected both the course of infection and the infecting strain. This high degree of adaptation of host genetics to strain-specific pathogenesis is expected to provide a suitable framework for the selection of specific host-mycobacteria combinations during co-evolution of mycobacteria with humans

Genetic Interactions between Chromosomes 11 and 18 Contribute to Airway Hyperresponsiveness in Mice

We used two-dimensional quantitative trait locus analysis to identify interacting genetic loci that contribute to the native airway constrictor hyperresponsiveness to methacholine that characterizes A/J mice, relative to C57BL/6J mice. We quantified airway responsiveness to intravenous methacholine boluses in eighty-eight (C57BL/6J X A/J) F2 and twenty-seven (A/J X C57BL/6J) F2 mice as well as ten A/J mice and six C57BL/6J mice; all studies were performed in male mice. Mice were genotyped at 384 SNP markers, and from these data two-QTL analyses disclosed one pair of interacting loci on chromosomes 11 and 18; the homozygous A/J genotype at each locus constituted the genetic interaction linked to the hyperresponsive A/J phenotype. Bioinformatic network analysis of potential interactions among proteins encoded by genes in the linked regions disclosed two high priority subnetworks - Myl7, Rock1, Limk2; and Npc1, Npc1l1. Evidence in the literature supports the possibility that either or both networks could contribute to the regulation of airway constrictor responsiveness. Together, these results should stimulate evaluation of the genetic contribution of these networks in the regulation of airway responsiveness in humans

Systemic Toll-Like Receptor Stimulation Suppresses Experimental Allergic Asthma and Autoimmune Diabetes in NOD Mice

BackgroundInfections may be associated with exacerbation of allergic and autoimmune diseases. Paradoxically, epidemiological and experimental data have shown that some microorganisms can also prevent these pathologies. This observation is at the origin of the hygiene hypothesis according to which the decline of infections in western countries is at the origin of the increased incidence of both Th1-mediated autoimmune diseases and Th2-mediated allergic diseases over the last decades. We have tested whether Toll-like receptor (TLR) stimulation can recapitulate the protective effect of infectious agents on allergy and autoimmunity. Methods and Findings Here, we performed a systematic study of the disease-modifying effects of a set of natural or synthetic TLR agonists using two experimental models, ovalbumin (OVA)-induced asthma and spontaneous autoimmune diabetes, presenting the same genetic background of the non obese diabetic mouse (NOD) that is highly susceptible to both pathologies. In the same models, we also investigated the effect of probiotics. Additionally, we examined the effect of the genetic invalidation of MyD88 on the development of allergic asthma and spontaneous diabetes. We demonstrate that multiple TLR agonists prevent from both allergy and autoimmunity when administered parenterally. Probiotics which stimulate TLRs also protect from these two diseases. The physiological relevance of these findings is further suggested by the major acceleration of OVA-induced asthma in MyD88 invalidated mice. Our results strongly indicate that the TLR-mediated effects involve immunoregulatory cytokines such as interleukin (IL)-10 and transforming growth factor (TGF)-β and different subsets of regulatory T cells, notably CD4+CD25+FoxP3+ T cells for TLR4 agonists and NKT cells for TLR3 agonists. Conclusions/Significance These observations demonstrate that systemic administration of TLR ligands can suppress both allergic and autoimmune responses. They provide a plausible explanation for the hygiene hypothesis. They also open new therapeutic perspectives for the prevention of these pathologies

The genetic control of airway responsiveness and the effect of resiquimod treatment on allergic asthma

Asthma is a heterogeneous airway disease caused by a mixture of genetic and environmental factors which result in improper immune responses to innocuous antigens. Toll-like receptors (TLR) are pathogen associated pattern recognition receptors which form homo- or heterodimers which bind specific ligands leading to activation and modulation of immune responses. The present study examined the effect of resiquimod, a synthetic toll-like receptor 7 ligand, on the development of allergic asthma pathology in animal models. Resiquimod treatment of ovalbumin sensitized mice prevented the subsequent development of airway hyperresponsiveness and inflammation, increased plasma IgE levels, and both TH1 and TH2 cytokine production. This effect was independent of the Mapkapk2 gene but was ineffective in Myd88 knockout mice.A defining feature of asthmatic airways is airway wall remodelling which is characterized by an increase in airway smooth muscle mass, goblet cell hyperplasia, and the deposition of extra-cellular matrix components. The effects of resiquimod treatment on the development of airway remodelling were examined in Brown Norway rats. Resiquimod treatment prevented the increase in airway smooth muscle mass and goblet cell hyperplasia observed in control animals. These effects were associated with a reduction in the number of proliferating airway cells and were preceded by an abrogation of the allergic inflammatory reaction.Employing gene expression microarray analysis, the transcriptome of resiquimod treated, and untreated asthmatic A/J and C57BL/6 mice, was characterized. Asthma induction resulted in the up-regulation of genes involved with the control of cell cycle progression, the complement and coagulation cascades, and chemokine signalling, findings which are consistent with previous reports. Treatment with resiquimod resulted in the normalization of asthma induced genes related to airway remodelling and chemokine signalling. Additionally, treatment resulted in the induction of cell adhesion genes, and genes involved in natural killer (NK) cell-mediated cytotoxicity. Furthermore, NK cell recruitment to the lungs and livers of resiquimod treated mice was demonstrated, though treatment efficacy was not dependent on these cells.The difference in asthma susceptibility between A/J and C57BL/6 mice was further explored at the genetic level. Specifically, airway responsiveness, a predisposing factor for the development of asthma in humans, was assessed using a panel of 33 recombinant congenic strains of mice derived from A/J and C57BL/6 parental strains. A genotype-phenotype association analysis was then performed and identified 16 chromosomal regions as significantly associated with airway responsiveness. Of these 16 regions, 8 are novel while the remainder have previously been linked with airway responsiveness. Several likely candidates have been identified from these 16 regions, but further study will be required in order to determine if these genes have any causal relationship with airway responsiveness.Overall, the data presented in this thesis demonstrate and characterize the protective effect of resiquimod treatment against both the acute and chronic pathological changes associated with the development of asthma. Furthermore, genetic factors which are associated with a predisposition to the development of asthma and with asthma pathology have been described at the genetic and transcriptional levels, respectively. Taken together, these findings further our understanding of the molecular basis of asthma pathology and will aid in the development of new therapeutic strategies.L'asthme est une maladie des voies respiratoires causée par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux qui entraîne une réponse immunitaire inappropriée contre des antigènes bénins. Les TLRs (récepteurs ressemblant à Toll) sont des récepteurs qui reconnaissent des motifs dérivés de pathogènes qui forment des homo- ou hétérodimères se liant à des ligands spécifiques qui amènent à l'activation et la modulation de diverses réponses immunitaires. La présente étude a examiné l'effet du composé resiquimod, un ligand synthétique de TLR-7, dans le développement pathologique de l'asthme allergique dans des modèles animaux. Chez les souris sensibilisées avec l'ovalbumine, le traitement avec resiquimod a prévenu le développement subséquent de l'hyperréactivité et l'inflammation des voies aériennes, l'augmentation des niveaux d'IgE, ainsi que la production de cytokines de type TH1 et TH2. Cet effet est indépendant du gène Mapkapk2 mais requiert la présence du gène Myd88.Une caractéristique des voies aériennes asthmatiques est le remodelage de la paroi des voies respiratoires. Les effets du traitement avec resiquimod sur le remodelage des voies respiratoires ont été examinés chez les rats brun norvégien. Ce traitement a prévenu l'augmentation de la masse des muscles lisses des voies respiratoires ainsi que l'hyperplasie des cellules caliciformes chez les témoins. Ces effets étaient précédée par l'élimination de la réaction inflammatoire allergique.Le transcriptome de souris A/J et C57BL/6 traité et non-traité avec resiquimod fut analysé en utilisant des puces à ADN pour l'analyse de l'expression des gènes. Le déclenchement de l'asthme a provoqué l'induction de gènes impliqués dans le contrôle de la progression du cycle cellulaire, la cascade du complément et de la coagulation, et la signalisation des chimiokines. Ces résultats sont conformes avec les études antérieures. Le traitement avec resiquimod a entrainé la normalisation des gènes induits par l'asthme liés au remodelage des voies respiratoires et la signalisation des voies chimiokines. Par ailleurs, le traitement a résulté en l'induction de gènes reliés à l'adhésion cellulaire et des gènes impliqués dans la cytotoxicité médiée par les cellules tueuses naturelles (NK). De plus, le recrutement des cellules NK dans les poumons et le foie a été démontré chez des souris traitées avec resiquimod. Cependant, l'efficacité du traitement n'était pas dépendante des cellules NK.La différence dans la susceptibilité de l'asthme entre les souris A/J et C57BL/6 fut exploré davantage au niveau génétique. Plus spécifiquement, la réactivité des voies respiratoires fut évalué à l'aide d'un panneau de 33 souches de souris congéniques recombinantes qui était dérivé de souris parentales A/J et C57BL/6. Une analyse de l'association entre le génotype et le phénotype fut ensuite effectuée et 16 régions chromosomiques qui sont associées de façon significative à la réactivité des voies respiratoires ont été définies. De ces 16 régions, 8 sont nouvelles alors que les autres ont déjà été lié à la réactivité des voies respiratoires. De ces 16 régions, plusieurs candidats potentiels furent identifiés. Cependant, des recherches additionnelles seront requises afin de déterminer si ces gènes ont une relation de cause à effet avec la réactivité des voies respiratoires.En conclusion, les données présentées dans cette thèse démontrent et caractérisent l'effet protecteur apporté par le traitement avec resiquimod contre les changements pathologiques associés à l'asthme chronique et aigu. Par ailleurs, les facteurs génétiques qui sont associés à une prédisposition du développement de l'asthme et de la pathologie de l'asthme ont été décrits au niveau génétique et transcriptionnel, de façon respective. Prises ensemble, ces découvertes avancent notre compréhension au point de vue moléculaire de la pathologie de l'asthme et aideront au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques