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Les récepteurs de la vasopressine : structure fonctionnelle et transduction signalétique dans les cellules cibles
La vasopressine, hormone hypothalamique exerce ses effets par l'intermédiaire de trois récepteurs couplés aux protéines G. Les récepteurs V1a et V1b, associés à une protéine Gq et la phospholipase C, sont respectivement responsables des effets vasoconstricteur et régulateur de l'axe corticotrope. Le récepteur V2, couplé à une protéine Gs et l'adenylyl cyclase, est responsable de la réabsorption de l'eau au niveau du tube collecteur rénal. Des mutations de ce dernier récepteur se sont avérées impliquées dans le diabète insipide et le défaut moléculaire le plus fréquent est un blocage du récepteur muté dans le réticulum endoplasmique (RE). Avec le récepteur V1b comme modèle, nous avons montré qu'une séquence C-terminale proximale était essentielle pour l'adressage membranaire du récepteur. Un mutant de ce domaine s'accumule dans le RE et est dégradé. Le SSR 149415, antagoniste non peptidique du V1bR, perméant aux membranes biologiques, est cependant capable de rétablir le phénotype normal de ce mutant et agit donc comme un chaperon pharmacologique
Tumeurs de la corticosurrénale (du transcriptome aux phénotypes de sécrétion et de malignité)
PARIS5-BU MĂ©d.Cochin (751142101) / SudocSudocFranceF
Caractérisation in vitro et in vivo d'un mutant "Gain de Fonction" du récepteur AT1a de l'angiotensine II
L'Angiotensine II (AngII) est le principal effecteur du Système-Rénine-Angiotensine-Aldostérone (SRAA) et participe à la régulation de la pression artérielle (PA) et de l'équilibre hydroélectrolytique. L AngII agit sur ses tissus cibles par l'intermédiaire de récepteurs couplés aux protéines G comme le récepteur AT1. Le but de ce travail était de caractériser le phénotype in vitro et in vivo d un mutant gain de fonction du récepteur AT1A de l AngII. Le mutant choisi associait une mutation constitutivement activatrice et une délétion qui altère la désensibilisation du récepteur. L expression de ce mutant chez la souris conduit à une hypertension artérielle modérée, une absence de désensibilisation à l AngII, une modification du SRAA et une altération de la fonction cardiaque. Ce nouveau modèle de souris transgéniques ouvre des perspectives pour l étude des mécanismes régulant la PA et pour le rôle direct de l AngII à travers le récepteur AT1A sur les organes cibles du SRAA.PARIS5-BU-Necker : Fermée (751152101) / SudocSudocFranceF
Structure et fonctions des récepteurs AT1 de l'angiotensine II au cours de l'évolution
Le récepteur AT1 de l'angiotensine II est un récepteur couplé
aux protéines G qui transmet les effets physiologiques
(vasoconstriction, sécrétion d'aldostérone) de ce peptide vasoactif.
Sur un plan évolutif, il est apparu précocément dans le
règne des vertébrés (présent chez les poissons
cartilagineux) et a été dupliqué chez les rongeurs sans
conséquences fonctionnelles. Le récepteur AT2 de l'angiotensine, dont
le rôle est encore discuté, ne semble pas avoir divergé du
récepteur AT1 à partir d'un ancêtre commun. Bien que de nombreuses mutations, obtenues par mutagenèse dirigée,
inactivent ou au contraire activent le récepteur AT1, il ne semble pas
que de telles mutations naturelles aient une place importante dans la
genèse des maladies humaines ou la diversité de traits
phénotypiques
RĂ©cepteur AT1a de l'angiotensine II fluorescent (trafic cellulaire au cours de son activation)
PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocCentre Technique Livre Ens. Sup. (774682301) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF