Hypothesis of the basic biological sense of cancer revisited: a putative explanation of Peto's paradox

The conventional interpretation of cancer, summarized in the unified genetic theory of carcinogenesis, assumes that the malignant cell is the anatomical and physiological unit of cancer. This assumption means that any evolutionary increase in the number of cells (and thus body size) should lead to a higher tumor incidence since the population at risk is higher. However, the available data fail to support this prediction: most animals, in particular most mammals, exhibiting wide differences in body size and lifespan, from the mouse to the blue whale, display a roughly similar tumor incidence. This unexpected lack of correlation between body size, lifespan and cancer is usually called Peto?s paradox and it has intrigued theoretical oncologists for decades.In this essay, we attempt to offer a putative explanation of this paradox based on the notion that the unit at risk of carcinogenesis is actually the tissue or organ rather than the individual cell. In turn, this notion is based on a different interpretation of neoplastic diseases that we proposed some years ago and that has been called the hypothesis of the biological sense of cancer. This hypothesis was based on the observation that throughout the animal kingdom, cancer seems to arise only in organs and tissues (or parts of them) that have experienced a significant decrease in the regenerative ability, and this would occur when a critical proportion of their cells have partially or wholly lost that capacity. In such a case, if an organism or an organ were x times larger than another one, the probability that its regenerative capacity is critically diminished would be x times lower, because an x times greater number of cells would have to be affected to depress that capacity. This lower probability would balance the proportionally higher number of their cells that could be transformed and this would explain why the blue whale displays no greater risk of developing cancer than the mouse by unit of time. However, since big animals tend to live y times longer than small ones, it remains to explain why both animals may display a similar tumor incidence by lifespan. The concept of mass-specific basal metabolic rate (msBMR) can account for this problem since msBMR diminishes with body weight as much as lifespan increases meaning that the time for individual cells to get both the natural decline in regenerative ability and potential neoplastic mutations should be, in the big animal, y times slower than in the small one. This could explain why the tumor incidence in blue whales along their long lifespan may be not higher than that observed in mice along their short life.Fil: Bustuoabad, Oscar David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Systemic inflammation and experimental cancer in a murine model

La asociación entre cáncer e inflamación en un órgano o tejido se encuentra sólidamente establecida. En efecto, se sabe que en sitios de inflamación crónica, existe una mayor probabilidad de que se origine un tumor y que procesos inflamatorios locales pueden acelerar el crecimiento de tumores preexistentes en animales y seres humanos. Por otro lado, la relación entre cáncer e inflamación sistémica ha sido menos estudiada. En este trabajo, demostramos que el crecimiento de un fibrosarcoma de ratón (MC-C) fue acompa­ñado por inflamación sistémica, evidenciada por neutrofilia y por un aumento de la concentración sé rica de las citoquinas pro-inflamatorias interleuquina-1b (IL-1b), interleuquina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-a (TNF­- a) y de las proteínas de fase aguda C reactiva (CRP) y A amieloide (SAA). Hubo un pico de estas moléculas poco después de la inoculación del tumor, que cayó a valores normales después de la primera semana, para luego comenzar a incrementarse progresivamente en función del tamaño tumoral. Una variación similar fue vis­ta en el porcentaje de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) circulantes. En ratones portadores de tumores grandes la mayoría de los PMN exhibían activación evidenciada por aumento en la generación de especies reactivas del oxígeno y alta expresión de [os marcadores Gr1+/Mac1+. La inoculación de tioglicolato, que produce una inflamación sistemática transitoria, aceleró el crecimiento de MC-C, mientras que el tratamiento anti-inflamatorio con indometacina revirtió ese efecto. Esto sugiere que MC-C podría utilizar el fenómeno de inflamación sistémica que genera por sí mismo, como parte de su estrategia de crecimiento.The link between cancer and inflammation in an organ or tissue has firmly been established on the basis that cancer tends to occur at sites of chronic inflammation and that local inflammatory processes can accelerate the growth of preexisting tumors in both animals and human beings. In contrast, the relationship between cancer and systemic inflammation has been less studied. In this work, we demonstrated that the growth of the murine fibrosarcoma MC-C, was accompanied by manifestations of systemic inflammation, as demonstrated by an increase in both the number of circulating polymorphonuclear neutrophils (PMN) and the serum concentration of the proinflammatory cytokines interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-α (TNF-α) and the acute phase proteins C reactive (CRP) and serum A amyloid (SAA). Two temporally separate peaks of systemic inflammation were detected during tumor development. The first was displayed during the first week after tumor inoculation. The second peak began around day 14 and its intensity was proportional to tumor size. In mice bearing a large MC-C tumor, a high number of circulating PMN and myeloid precursors were evident. Most of these cells exhibited activation evidenced by an increased reactive oxygen species generation and high expression of the Gr1+/Mac1+ markers. Inoculation of thioglycolate -which generates a transient systemic inflammation- accelerated the growth of MC-C tumor and reciprocally, inhibition of such systemic inflammation by using indomethacin, prevented that enhancing effect. This suggests that the systemic inflammation that the tumor generates on its own, could be part of its growth strategy.Fil: Bruzzo Iraola, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Chiarella, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Fernández, Gabriela Cristina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentin

Improvement of antitumor therapies based on vaccines and immune-checkpoint inhibitors by counteracting tumor-immunostimulationw

Immune-checkpoint inhibitors and antitumor vaccines may produce both tumor-inhibitory and tumor-stimulatory effects on growing tumors depending on the stage of tumor growth at which treatment is initiated. These paradoxical results are not necessarily incompatible with current tumor immunology but they might better be explained assuming the involvement of the phenomenon of tumor immunostimulation. This phenomenon was originally postulated on the basis that the immune response (IR) evoked in Winn tests by strong chemical murine tumors was not linear but biphasic, with strong IR producing inhibition and weak IR inducing stimulation of tumor growth. Herein, we extended those former observations to weak spontaneous murine tumors growing in pre-immunized, immune-competent and immune-depressed mice. Furthermore, we demonstrated that the interaction of specifical T cells and target tumor cells at low stimulatory ratios enhanced the production of chemokines aimed to recruit macrophages at the tumor site, which, upon activation of toll-like receptor 4 and p38 signaling pathways, would recruit and activate more macrophages and other inflammatory cells which would produce growth-stimulating signals leading to an accelerated tumor growth. On this basis, the paradoxical effects achieved by immunological therapies on growing tumors could be explained depending upon where the therapy-induced IR stands on the biphasic IR curve at each stage of tumor growth. At stages where tumor growth was enhanced (medium and large-sized tumors), counteraction of the tumor-immunostimulatory effect with anti-inflammatory strategies or, more efficiently, with selective inhibitors of p38 signaling pathways enabled the otherwise tumor-promoting immunological strategies to produce significant inhibition of tumor growth.Fil: Chiarella, Paula. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Vermeulen, Mónica. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Montagna, Daniela R.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Vallecorsa, Pablo. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Strazza, Ariel Ramiro. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Meiss, Roberto P.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar D.. Retired; ArgentinaFil: Ruggiero, Raúl A.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Prehn, Richmond T.. University Of Washington, Seattle

Inhibition of hyperprogressive cancer disease induced by immune-checkpoint blockade upon co-treatment with meta-tyrosine and p38 pathway inhibitor

Background: Although immune-checkpoint inhibitors (ICI) are overall promissory for cancer treatment, they entail, in some cases, an undesired side-effect called hyperprogressive-cancer disease (HPD) associated with acceleration of tumor growth and shortened survival. Methods: To understand the mechanisms of HPD we assayed the ICI therapy on two murine tumors widely different regarding immunogenicity and, subsequently, on models of local recurrences and metastases of these tumors. To potentiate the immune response (IR), we combined ICI with meta-tyrosine—that counteracts immune-suppressive signals—and a selective inhibitor of p38 pathway that proved to counteract the phenomenon of tumor-immunostimulation. Results: ICI were therapeutically effective against both tumor models (proportionally to their immunogenicity) but only when they faced incipient tumors. In contrast, ICI produced acceleration of large and residual tumors. The combined treatment strongly inhibited the growth of large tumors and it managed to cure 80% of mice with local recurrences and 60% of mice bearing residual metastases. Conclusions: Tumor enhancement was paradoxically correlated to a weak increase of the antitumor IR suggesting that a weak IR – different from a strong tumor-inhibitory one—may produce stimulation of tumor growth, mimicking the HPD observed in some clinical settings.Fil: Montagna, Daniela Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Duarte, Alejandra Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chiarella, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rearte, María Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Vermeulen, Elba Monica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Reversion of the immunological eclipse and therapeutic vaccination against cancer in an experimental model

Aunque existen vacunas para prevenir la aparición de tumores en animales de experimentación, la mayoría de los intentos por aplicar aquellas vacunas con fines terapéuticos contra tumores establecidos no han sido exitosos. Para comprender la naturaleza de esta refractariedad, estudiamos un tumor de ratón fuertemente inmunogénico inducido por el carcinógeno químico metilcolantreno. En nuestro modelo, el inicio de esta refractariedad coincidió con el comienzo de un estado de inmunosupresión conocido como “eclipse inmunológico” caracterizado por una pérdida o bloqueo de la respuesta inmune antitumoral después que el tumor ha superado cierto tamaño crítico. Este eclipse inmunológico fue acompañado por un proceso de inflamación sistémica en el organismo. El tratamiento de los ratones portadores de tumor con una única dosis del corticoide sintético dexametasona (DX) redujo los parámetros de inflamación sistémica e indujo la reversión del eclipse. Esta reversión no fue por sí misma curativa pero permitió que un tratamiento inmunológico basado en células dendríticas estimuladas con antígenos tumorales, que por sí solo era absolutamente ineficaz, pudiera ejercer un significativo efecto inhibidor sobre un tumor en crecimiento. El esquema de dos pasos que compren-de, primero, un tratamiento antiinflamatorio para revertir el eclipse y segundo, una estrategia de vacunación basada en células dendríticas destinada a estimular la respuesta inmune antitumoral, podría servir, eventual-mente, como un modelo de inmunoterapia contra tumores en animales y seres humanosAlthough animals can be prophylactically immunized against the growth of tumor implants, most of the attempts to use immunotherapy to cause the regression of animal and human tumors once they become established have been unsuccessful. To understand the nature of this refractoriness we have studied a methylcholanthrene-induced and strongly immunogenic murine fibrosarcoma. In our model, the onset of this refractoriness was associated with the beginning of an immunosuppressive state known as "immunological eclipse" characterized by a loss of the antitumor immune response when tumor grows beyond a critical size. This immunological eclipse was accompanied by the emergence of a systemic inflammatory condition. Treatment of tumor-bearing mice with a single dose of a synthetic corticosteroid, dexamethasone (DX), reduced significantly all parameters of systemic inflammation and simultaneously reversed the immunological eclipse. The reversion of the eclipse upon DX treatment was not curative itself, but allowed an immunological therapy based in dendritic cells pulsed with tumor antigens, which was itself absolutely ineffective, to exert a significant inhibitory effect against an established growing tumor. The two-step schedule using an anti-inflammatory treatment to reverse the immunological eclipse plus a dendritic cell-based vaccination strategy aimed to stimulate the anti-tumor immune response, could serve eventually as a model of immunotherapy against animal and human tumors.Fil: Chiarella, Paula. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Vulcano, Marisa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Laborde, Evangelina Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Vermeulen, Elba Monica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Bruzzo Iraola, Juan. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rearte, María Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar David. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Ruggiero, Raul Alejandro. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

El cáncer no es el problema, solo es la respuesta

Con una perspectiva futura, planteamos que se debería superar la visión reduccionista del cáncer que lo considera como un sin-sentido para el organismo que lo alberga y como el fruto de la multiplicación ilimitada de una célula que ha sufrido una o varias mutaciones que le permiten evadir los mecanismos que controlan la proliferación celular (33, 65, 66). Para ello deberíamos recordar las palabras de Hans Urs von Balthasar: "Hemos fracasado sobre los bancos de arena del racionalismo [reduccionista]. Demos un paso atrás y volvamos a tocar la roca abrupta del misterio" (67). De esta manera, surgiría la posibilidad de considerar que el tumor no es un enemigo de la vida sino un aspecto de los procesos de reparación de los organismos y tal vez también, parte de las fuerzas que rigen los mecanismos evolutivos. Cierto es que el tumor, por las características poco funcionales de sus células y por la falta de acoplamiento del resto del organismo a su nueva dinámica, no logra cumplir habitualmente la tarea reparativa que, en teoría, estaría destinado a realizar. Sin embargo, bajo especiales circunstancias, el intento de los tumores para corregir la falla orgánica y/o evadir la muerte pudo haber sido exitoso. En efecto, peces fósiles del género Pachylebias que vivieron hace 8 millones de años hacia fines del Mioceno, adoptaron un engrosamiento de los huesos llamado paquiostosis para facilitar su inmersión en las aguas hiper-salinas del Mar Mediterráneo a través del desarrollo de una hiperostosis difusa que no difiere de una neoplasia de origen ósea. De manera similar, mamíferos del grupo de los sirénidos que vivieron en el Oligoceno medio, hace unos 30 millones de años, adquirieron evolutivamente formas "tumorales" en su esqueleto axial, que aumentaron la densidad de sus huesos lo que les permitió, a través de un efecto de lastre, buscar mejor su alimento en el fondo del medio acuático (65, 68). Estos ejemplos ilustran la afirmación de Stephen Jay Gould que sostiene que las mejores pruebas de la evolución no hay que buscarlas en las estructuras perfectamente adaptadas sino en las improvisaciones, extrañezas e imperfecciones que con el correr de incontables años pueden llegar a construir una inesperada realidad (69). Es decir, aunque desde el punto de vista del organismo individual, de un tú y un yo, el cáncer se presenta como atentatorio contra la vida y lo mismo, y con mayor motivo, puede decirse de la muerte en sí misma, ambos, cáncer y muerte no afectan a la vida considerada como un todo. Más aún, la vida puede utilizar a ambos como parte de una estrategia para su desarrollo. Las palabras que Epicuro le escribe a Meneceo que se aplican a la muerte individual, a saber, "La muerte es algo que no nos afecta; porque mientras vivimos no hay muerte; y cuando la muerte está ahí nosotros no estamos" (70) pueden encerrar un significado más profundo y verdadero para la vida tomada en su conjunto.En efecto, en este universo de estrellas - decía Hermann Hesse - no hay un fenómeno que pueda compararse en vitalidad a la vitalidad de la muerte. Salvo, claro está - podría agregarse - la fuerza vital inmanente a la búsqueda de la inmortalidad que la vida lleva a cabo a cada paso y en cada instante. Esa búsqueda arrolladora y a veces invisible se manifiesta en el proceso evolutivo que, desde las primeras bacterias, surgidas hace más de tres mil millones de años, ha posibilitado la gran explosión de la vida que vemos hoy a nuestro alrededor. También se patentiza en el desarrollo embriológico de los distintos organismos donde la misma muerte se encuentra inextricablemente asociada a la vida que la utiliza como parte de los procesos de auto-organización; en la propia esencia de la procreación donde padres adultos o viejos dan lugar a individuos jóvenes; en la solicitud de una madre hacia su hijo; en la vida que renace y reverdece después de una catástrofe natural o generada por el hombre; en las especies que no envejecen como las esponjas y las hidras y también, de acuerdo a la interpretación propuesta en este libro, en el intento reparativo que, aun espurio o fallido, representaría el cáncer como una última estrategia del organismo para procurar superar las injurias, la decadencia y la muerte.Fil: Bustuoabad, Oscar David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bustuoabad, Victoria de los Ángeles. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina; ArgentinaFil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Speroni, Lucia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Unveiling antigens in a non-immunogenic spontaneous murine tumor using a dendritic cell based vaccine

La inmunoterapia sería un tratamiento ideal contra el cáncer porque combina eficacia y especificidad, pero hasta hoy no ha dado resultados exitosos contra tumores establecidos. En este trabajo abordamos el problema de la falta de inmunogenicidad de los tumores espontáneos como una posible causa del fracaso de la inmunoterapia. Nos preguntamos si esta falta de inmunogenicidad se debe a la ausencia de antígenos o a la existencia de mecanismos tolerogénicos que impiden a esos antígenos iniciar una respuesta inmune. Para deslindar entre ambas alternativas, utilizamos dos tumores murinos -uno espontáneo y no inmunogénico (linfoma LB) y otro inducido por metilcolantreno y fuertemente inmunogénico (fibrosarcoma MC-C)- y la técnica de inmunización con células dendríticas (DC) estimuladas con extracto acelular de tumor. Al estimular DC in vitro con extracto de LB, las DC no exhibieron maduración ni inmunizaron in vivo contra implantes de LB. Por otro lado, extractos de MC-C, hicieron madurar las DC y las convirtieron en poderosas vacunas contra implantes de MC-C pero no de LB, indicando que MC-C y LB no tienen antígenos compartidos. Por último, cuando DC fueron estimuladas con una mezcla de los extractos de LB y MC-C, expresaron marcadores de maduración y exhibieron capacidad vacunante contra LB. Estos resultados sugieren que el tumor LB tiene antígenos específicos de tumor pero carece de otras señales necesarias para la maduración de las DC. Estas señales serían aportadas por el extracto de MC-C, permitiendo de este modo iniciar una respuesta inmune contra LB.Up to date, most attempts to use immunotherapy to cause the regression of animal and human established tumors have not been successful. Former experiments have postulated that this failure could be attributed, at least in part, to a lack of immunogenicity of spontaneous tumors. In this paper, we have investigated whether this lack of immunogenicity can be attributed to the absence of tumor antigens or to the existence of tolerogenic mechanisms preventing such antigens from initiating an antitumor immune response. We have used two murine tumors -a non-immunogenic spontaneous lymphoma (LB) and a strongly immunogenic methylcholanthrene-induced fibrosarcoma (MC-C)- together with a vaccination strategy based on the inoculation of dendritic cells (DC) loaded with a tumor lysate. When DC were pulsed with LB lysate (DC+LB), no maturation of DC was achieved in vitro and no protection against LB implants after DC+LB inoculation was observed in vivo. On the other hand, when DC were pulsed with MC-C lysate (DC+MC-C), maturation of DC was observed along with a strong protection against MC-C implants after DC+MC-C inoculaton. Finally, when DC were pulsed with both LB and MC-C lysates (DC+LB+MC-C), maturation of DC and protection against LB implants were achieved. Since no immune cross reaction between MC-C and LB was ever observed, the most likely interpretation is that LB bears specific tumor antigens but lacks other signals to achieve DC maturation. These signals would be provided by MC-C which would enable DC to mature and to initiate an effective anti-LB immune response.Fil: Reffo, Verónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chiarella, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bruzzo Iraola, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Concomitant tumor resistance: The role of tyrosine isomers in the mechanisms of metastases control

Concomitant tumor resistance (CR) is a phenomenon in which a tumor-bearing host is resistant to the growth of secondary tumor implants and metastasis. Although previous studies indicated that T-cell-dependent processes mediate CR in hosts bearing immunogenic small tumors, manifestations of CR induced by immunogenic and nonimmunogenic large tumors have been associated with an elusive serum factor. In a recently published study, we identified this factor as meta-tyrosine and ortho-tyrosine, 2 isomers of tyrosine that would not be present in normal proteins. In 3 different murine models of cancer that generate CR, both meta- and orthotyrosine inhibited tumor growth. Additionally, we showed that both isoforms of tyrosine blocked metastasis in a fourth model that does not generate CR but is sensitive to CR induced by other tumors. Mechanistic studies showed that the antitumor effects of the tyrosine isomers were mediated in part by early inhibition of the MAP/ERK pathway and inactivation of STAT3, potentially driving tumor cells into a state of dormancy in G 0-phase. Other mechanisms, putatively involving the activation of an intra-S-phase checkpoint, would also inhibit tumor proliferation by accumulating cells in S-phase. By revealing a molecular basis for the classical phenomenon of CR, our findings may stimulate new generalized approaches to limit the development of metastases that arise after resection of primary tumors or after other stressors that may promote the escape of metastases from dormancy, an issue that is of pivotal importance to oncologists and their patients. ©2012 AACR.Fil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bruzzo Iraola, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chiarella, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Meiss, Roberto P.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Pasqualini, Christiane D.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; Argentin

Compensatory renal growth protects mice against Shiga toxin 2-induced toxicity

Uninephrectomy (Unx) is followed by the compensatory renal growth (CRG) of the remaining kidney. Previous evidence has shown that during CRG, renal tissue is resistant to a variety of pathologies. We tested the hypothesis that the functional changes that take place during CRG could attenuate Shiga toxin (Stx) toxicity in a mouse model of Stx2-induced hemolytic uremic syndrome (HUS). The participation of nitric oxide (NO) was analyzed. After CRG induction with Unx, mice were exposed to a lethal dose of Stx2, and the degree of renal damage and mortality was measured. Stx2 effects on the growth, renal blood flow (RBF) and NO synthase (NOS) intrarenal expression in the remaining kidney were then studied. The induction of CRG strongly prevented Stx2-mediated mortality and renal damage. Administration of the NOS inhibitor NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) during CRG partially impaired the protection. Both Stx2 and L-NAME interfered with the hypertrophic and hyperplastic responses to Unx, as well as with the increase in RBF. In intact mice, Stx2 decreased renal perfusion, inhibited endothelial NOS basal expression and enhanced inducible NOS expression; all of these effects were attenuated by prior Unx. It is concluded that during CRG mice are highly protected against Stx2 toxicity and lethality. The protective capacity of CRG could be related to the enhancement of renal perfusion and preservation of eNOS renal expression, counterbalancing two major pathogenic mechanisms of Stx2.Fil: Camerano, Gabriela Veronica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Meiss, Roberto Pablo. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Gómez, Sonia Alejandra. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Fernández, Gabriela Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Isturiz, Martín Amadeo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Palermo, Marina Sandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Dran, Graciela Isabel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Tyrosine isomers mediate the classical phenomenon of concomitant tumor resistance

Concomitant tumor resistance (CR) is a phenomenon originally described in 1906 in which a tumor-bearing host is resistant to the growth of secondary tumor implants and metastasis. Although recent studies have indicated that T-cell-dependent processes mediate CR in hosts bearing immunogenic small tumors, manifestations of CR induced by immunogenic and nonimmunogenic large tumors have been associated with an elusive serum factor. In this study, we identify this serum factor as tyrosine in its meta and ortho isoforms. In three different murine models of cancer that generate CR, both meta-tyrosine and ortho-tyrosine inhibited tumor growth. In addition, we showed that both isoforms of tyrosine blocked metastasis in a fourth model that does not generate CR but is sensitive to CR induced by other tumors. Mechanistic studies showed that the antitumor effects of the tyrosine isoforms were mediated, in part, by early inhibition of mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase pathway and inactivation of STAT3, potentially driving tumor cells into a state of dormancy. By revealing a molecular basis for the classical phenomenon of CR, our findings may stimulate new generalized approaches to limit the development of metastases that arise after resection of primary tumors, an issue of pivotal importance to oncologists and their patients. ©2011 AACR.Fil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Bruzzo Iraola, Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Chiarella, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Di Gianni, Pedro. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Isturiz, Martín Amadeo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Linskens, Susana Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Speziale, Norma. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; ArgentinaFil: Meiss, Roberto P.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; ArgentinaFil: Pasqualini, Christiane D.. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires; Argentin