Efeitos da agmatina em modelos animais de depressão e mania

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências.Mood disorders are chronic and severe mental disorders. Many compounds, as agmatine, have been investigated regarding their effects and underlying mechanisms in major depression and bipolar disorder. The administration of agmatine, an endogenous cationic amine, elicits an antidepressant-like effect in the mouse forced swimming test (FST) by a mechanism dependent on the inhibition of the NMDA receptors and the L-arginine-nitric oxide (NO) pathway. Since it has been reported that the NO can activate different types of potassium (K+) channels in several tissues, the present study investigated the possibility of synergistic interactions between different types of K+ channel inhibitors and agmatine in the FST. Treatment of mice by i.c.v. route with subeffective doses of tetraethylammonium (a non specific inhibitor of K+ channels, 25 pg/site), glibenclamide (an ATP-sensitive K+ channel inhibitor, 0.5 pg/site), charybdotoxin (a large- and intermediate-conductance calciumactivated K+ channel inhibitor, 25 pg/site) or apamin (a small-conductance calcium-activated K+ channel inhibitor, 10 pg/site), augmented the effect of agmatine (0.001 mg/kg, i.p.) in the FST. Furthermore, the administration of agmatine and the K+ channel inhibitors, alone or in combination, did not affect locomotion in the open-field test. Moreover, the reduction in the immobility time elicited by an active dose of agmatine (10 mg/kg, i.p.) in the FST was prevented by the pretreatment of mice with the K+ channel openers cromakalim (10 ìg/site, i.c.v.) and minoxidil (10 ìg/site, i.c.v.), without affecting locomotion. These results raise the possibility that the antidepressant-like effect of agmatine in the FST is related to its modulatory effects on neuronal excitability, via inhibition of K+ channels. Furthermore, we investigated the effect of agmatine in the ouabain-induced hyperactivity in rats, an animal model of mania. In this study, the pretreatment of the animals with agmatine (0.1, 1 and 10 mg/kg, p.o. administered twice a day for 7 days) was able to attenuate the behavioral and neurochemical changes elicited by acute administration of ouabain, a Na,K-ATPase-inhibiting compound, given by i.c.v. route, in Wistar rats. Ouabain (10 ìM/site) significantly increased motor activity in the open-field test. The pretreatment with lithium chloride (LiCl, 45 mg/kg, p.o.) for seven days completely prevented the hyperactivity, but agmatine (0,1-10 mg/kg) partially prevented the ouabain-induced hyperlocomotion. Ouabain treatment elicited lipid peroxidation (increased TBARS levels) and reduced the glutathione peroxidase (GPx) activity in the hippocampus and glutathione reductase (GR) activity in the cerebral cortex and hippocampus, effects that were completely prevented in rats pretreated with agmatine and LiCl. These results show that agmatine, in a way similar to LiCl, is able to prevent the neurochemical alterations observed in the ouabain-induced model of mania in rats, but was able to reverse only partially the uabain-induced hyperlocomotion. Together, these results suggest that agmatine has not only antidepressant-like effects through an interaction with K+ channels, but also antimanic propierties. Investigar o envolvimeto dos canais de K+ no mecanismo de ação da agmatina no teste do nado forçado e o efeito da agmatina em um modelo animal de mania induzido por ouabaína e sua relação com o estresse oxidativo

Investigação da ação antidepressiva e neuroprotetora do ácido fólico

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em BioquímicaÁcido fólico é essencial para o funcionamento do sistema nervoso central, uma vez que desempenha um importante papel na neuroplasticidade e manutenção da integridade neuronal. O ácido fólico apresenta muitas propriedades importantes, como neuroprotetora, antidepressiva e cognitiva. O presente trabalho realizado através de estudos in vivo e in vitro avaliou os efeitos tipo-antidepressivo (teste do nado forçado, TNF, ou estresse agudo de contenção), cognitivo (TRO, teste do reconhecimento de objeto) e neuroprotetor (protocolos de morte celular induzidas por dexametasona ou glutamato) do ácido fólico. Os resultados dos estudos in vivo mostram que uma dose sub-ativa de ácido fólico (10 mg/Kg, p.o.) combinada com doses sub-ativas de inibidores da GSK-3? (glicogênio sintase cinase-3?) (AR-A014418 ou lítio), agonista PPAR? (receptor ativado por proliferador peroxissomal-?) (rosiglitazona) ou inibidores de canais de potássio (K+) (glibenclamida, caribdotoxina ou apamina), produziram um efeito tipo-antidepressivo sinérgico no TNF em camundongos. Por outro lado, o pré-tratamento dos animais com um inibidor da PI3K (fosfoinositol 3-cinase) (LY294002), um agonista PPAR? (GW-9662) ou um ativador de canais de K+ (cromacalim) reverteu o efeito tipo-antidepressivo de uma dose ativa de ácido fólico (50 mg/Kg, p.o.). Além disso, outro estudo in vivo mostrou que o ácido fólico (50 mg/kg, p.o.) administrado 1 h antes do estresse de contenção foi capaz de proteger contra o aumento do tempo de imobilidade induzido pelo estresse no TNF, mas não foi efetivo contra o prejuízo de memória no TRO. Adicionalmente, o estresse agudo de contenção promoveu aumento dos níveis de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e das atividades da catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx) e glutationa redutase (GR) no córtex cerebral e hipocampo, e aumento da atividade da superóxido dismutase (SOD) somente no hipocampo. O tratamento com ácido fólico restaurou a atividade da SOD, CAT, GR e GPx e reduziu os níveis de TBARS no hipocampo. Contudo, glutationa (GSH), um antioxidante não-enzimático não foi alterada pelo estresse, nem mesmo pelo ácido fólico. Além disso, um estudo in vitro mostrou que o pré-tratamento com ácido fólico (10-300 µM) reduziu a toxicidade induzida por dexametasona (1mM), de maneira concentração-dependente, em linhagem de células neuroblastoma humano SH-SY5Y. Este efeito neuroprotetor foi revertido por um inibidor da PI3K/Akt (LY294002), proteína cinase dependente de Ca2+/calmodulina II (CaMKII, KN-93) e proteína cinase A (PKA, H-89), mas não pelo inibidor da proteína cinase ativada por mitógeno/cinase regulada por sinal extracelular (MEK 1/2, PD98059) e proteína cinase C (PKC, queleritrina).Um adicional estudo in vitro, também mostrou que o tratamento de fatias hipocampais de ratos com ácido fólico (100 µM) reduziu significativamente a morte celular e a liberação de D-[3H]aspartato induzidos pelo glutamato (1mM), os quais foram abolidos pela presença de LY294002. Além disso, as fatias hipocampais incubadas por 30 minutos com ácido fólico per se induziu fosforilação da GSK-3?. Adicionalmente, ácido fólico na presença de glutamato (decorridos 6 h de incubação das fatias em meio, depois da retirada do glutamato), induziu fosforilação da GSK-3? e expressão da ?-catenina. O ácido fólico também reverteu o aumento da expressão da iNOS (óxido nítrico sintase induzida) promovido por glutamato. Estes resultados em conjunto, indicam que o efeito tipo-antidepressivo do ácido fólico no TNF pode ser dependente da modulação da via PI3K/Akt/GSK-3?, inibição de canais de K+ e ativação do receptor PPAR?, bem como, desempenhar um específico perfil antidepressivo, pelo menos em parte, devido ao seu papel antioxidante. Além disso, o efeito neuroprotetor do ácido fólico contra os estímulos tóxicos, dexametasona ou glutamato, pode ser dependente PI3K/GSK-3?/?-catenina e iNOS, respectivamenteFolate is essential for the functioning of the nervous system, since it plays an important role in neuroplasticity and in the maintenance of neuronal integrity. Many roles for folic acid have been reported, including neuroprotective, antidepressant and cognitive properties. The present work using an in vivo and in vitro approach evaluated the antidepressant-like (forced swimming test, FST or acute restraint stress), cognitive (ORT, object recognition test) and neuroprotective (dexamethasone or glutamate-induced cell death protocols) effects of folic acid. The results from in vivo studies showed that a sub-effective dose of folic acid (10 mg/Kg, p.o.) combined with sub-effective doses of GSK-3? (glycogen synthase kinase-3?) inhibitors (AR-A014418 or lithium), PPAR? (peroxisome proliferator-activated receptor-?) agonist (rosiglitazone) or potassium (K+) channel inhibitors (glibenclamide, charibdotoxin or apamin), elicited synergistic antidepressant-like effect in the mouse FST, while the pre-treatment of animals with a PI3K (phosphoinositide 3-kinase) inhibitor (LY294002), a PPAR? antagonist (GW-9662) or a K+channel opener (cromakalim) reversed the antidepressant-like effect of an active dose of folic acid (50 mg/Kg, p.o.). Moreover, another in vivo study showed that folic acid (50 mg/kg, p.o.) administred 1 h before restraint stress was able to protect against the stress-induced depressive-like effect in the FST, but not the memory impairment in the ORT. Moreover, acute restraint stress increased thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) levels and catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx) and glutathione reductase (GR) activities in the cerebral cortex and hippocampus, and superoxide dismutase (SOD) activity in the hippocampus. Folic acid treatment restored the activity of SOD, CAT, GR and GPx and reduced TBARS levels in the hippocampus. Glutatione (GSH), a non-enzymatic antioxidant was not altered by stress and/or folic acid administration. Additionaly, an in vitro study found that folic acid pretreatment (10-300 µM) reduced dexamethasone (1mM)-induced toxicity in a concentration dependent manner in SH-SY5Y neuroblastoma cell line. This neuroprotective effect was reversed by the PI3K/Akt (LY294002), calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII, KN-93) and protein kinase A (PKA, H-89) inhibitors, but not the mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase (MEK 1/2, PD98059) and protein kinase C (PKC, Chelerythrine) inhibitors. A further in vitro study, also showed that the treatment of hippocampal slices with folic acid (100 µM) significantly reduced glutamate (1mM)-induced cell death and D-[3H]aspartate release, which were abolished by LY294002. Moreover, hippocampal slices incubated with folic acid per se for 30 minutes induced GSK-3? phosphorylation. Furthermore, folic acid in presence of glutamate insult, in hippocampal slices maintained for an additional period of 6 h in fresh culture medium without glutamate and/or folic acid, induced phosphorylation of GSK-3? and ?-catenin expression. In addition, folic acid was able to reverse the increase on iNOS expression induced by glutamate. Altogether, these results indicate that the antidepressant-like effect of folic acid in the FST might be dependent on the modulation of PI3K/Akt/GSK-3? pathway, inhibition of K+ channels and activation of PPAR?. In addition, the antidepressant activity of folic acid in the restraint stress paradigm may be at least partly due to its antioxidant role. Moreover, the neuroprotective effect of folic acid against the toxic insults, dexametasone or glutamate, might be dependent on signaling pathway that involves PI3K/Akt, CaMKII and PKA or PI3K/GSK-3?/?-catenin and iNOS, respectivel

O USO PROLONGADO DE BENZODIAZEPÍNICOS POR IDOSOS E O RISCO PARA DEMÊNCIA

A população está envelhecendo e com isso, políticas de saúde precisam ser desenvolvidas, para fornecer maior qualidade de vida à população idosa. Há um grande número de indivíduos idosos que administram vários medicamentos em função das comorbidades do envelhecimento. Entre estes fármacos estão os benzodiazepínicos. Estes causam vários efeitos colaterais, entre eles a amnésia, uma queixa constante dos idosos. Portanto, estudo tem por objetivo relacionar o uso prolongado de benzodiazepínicos em idosos e o risco para o desenvolvimento da demência. Alguns estudos mostram que vários sintomas que antecedem a demência são tratados com benzodiazepínicos. São vários os fatores de risco atribuídos ao uso desses fármacos em idosos, como déficit cognitivo, quedas, fraturas, etc. A indicação do uso e seu tempo de uso, devem ser constantemente avaliados, pois seu uso prolongado causará muitos prejuízos a curto prazo. Estudos apontam um risco aumento para os indivíduos idosos em desenvolver demências com o uso prolongado de benzodiazepínicos. A população mundial está envelhecendo, e portanto, precisa-se do desenvolvimento de políticas públicas de saúde para as pessoas com mais de 60 anos para que estas sejam assistidas e que, inclusive, se possa ter maiores informações acerca do efeito prolongado de certos medicamentos, como os benzodiazepínicos. Adicionais pesquisas relacionadas aos fármacos que possam ser utilizados por idosos e que não comprometam a saúde dos mesmos, e sim aumentam a qualidade de vida destes, são necessários

O USO PROLONGADO DE BENZODIAZEPÍNICOS POR IDOSOS E O RISCO PARA DEMÊNCIA

A população está envelhecendo e com isso, políticas de saúde precisam ser desenvolvidas, para fornecer maior qualidade de vida à população idosa. Há um grande número de indivíduos idosos que administram vários medicamentos em função das comorbidades do envelhecimento. Entre estes fármacos estão os benzodiazepínicos. Estes causam vários efeitos colaterais, entre eles a amnésia, uma queixa constante dos idosos. Portanto, estudo tem por objetivo relacionar o uso prolongado de benzodiazepínicos em idosos e o risco para o desenvolvimento da demência. Alguns estudos mostram que vários sintomas que antecedem a demência são tratados com benzodiazepínicos. São vários os fatores de risco atribuídos ao uso desses fármacos em idosos, como déficit cognitivo, quedas, fraturas, etc. A indicação do uso e seu tempo de uso, devem ser constantemente avaliados, pois seu uso prolongado causará muitos prejuízos a curto prazo. Estudos apontam um risco aumento para os indivíduos idosos em desenvolver demências com o uso prolongado de benzodiazepínicos. A população mundial está envelhecendo, e portanto, precisa-se do desenvolvimento de políticas públicas de saúde para as pessoas com mais de 60 anos para que estas sejam assistidas e que, inclusive, se possa ter maiores informações acerca do efeito prolongado de certos medicamentos, como os benzodiazepínicos. Adicionais pesquisas relacionadas aos fármacos que possam ser utilizados por idosos e que não comprometam a saúde dos mesmos, e sim aumentam a qualidade de vida destes, são necessários

PSICOGERIATRIA: MODIFICAÇÕES FARMACOCINÉTICAS E FARMACODINÂMICAS ASSOCIADAS AO ENVELHECIMENTO

O envelhecimento humano passou a ser considerado um importante fenômeno social, devido ao aumento da expectativa de vida da população. O processo de envelhecimento na vida dos indivíduos permanece, ainda, como um dos pontos mais complexos, obscuros e críticos para a ciência. O envelhecimento acarreta o risco para muitas comorbidades e um elevado consumo de medicamentos administrados para o controle destas, utilizados de forma crônica e por tempo indeterminado. As mudanças fisiológicas relacionadas ao envelhecimento podem alterar, de forma significativa, a farmacocinética e a farmacodinâmica de diversos fármacos. Portanto, o objetivo desta revisão foi descrever, por meio de revisão bibliográfica, as principais alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas apresentadas ao longo do processo de envelhecimento e relacioná-las com a administração de medicamentos psicotrópicos. Os estudos mostram que a terapêutica medicamentosa em idosos é altamente influenciada pelas alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas próprias do envelhecimento. Estas alteram a sensibilidade e o efeito de vários fármacos. Além disso, a elevada prevalência de comorbidades nessa população aumenta as chances de efeitos adversos maiores. Portanto, deve-se necessariamente considerar as alterações e comprometimentos orgânicos que modificam funções farmacocinéticas do indivíduo idoso. A adoção de uma conduta terapêutica preventiva, alicerçada na ótica da interdisciplinaridade, pode favorecer uma vida mais criativa e mais satisfatória para o idoso, proporcionando maior qualidade de vida ao mesmo

PROJETO BEM VIVER COM ALZHEIMER

O cuidador do idoso com doença de Alzheimer (DA) desempenha um papel fundamental, pois desenvolve as ações de auxilio em atividades onde estes já não podem mais fazer por si só, desta forma este cuidador ajuda a satisfazer a necessidades e assume as responsabilidades de dar apoio ao outro. O grupo de cuidadores Bem Viver com Alzheimer promove cuidador informações e amparo para que este possa enfrentar a realidade da doença, promovendo ações que contemplem a multidimensionalidade dos aspectos gerontológicos, que visem minimizar os efeitos danosos desta neuropatologia. Este estudo tem como objetivo prestar serviço á comunidade oferecendo assistência e qualidade de vida aos cuidadores e a pessoa com a DA, contribuindo para uma melhor compreensão sobre a doença e facilitando a superação de dificuldades relatadas pelos próprios cuidadores através das trocas de experiências

PROJETO BEM VIVER COM ALZHEIMER

O cuidador do idoso com doença de Alzheimer (DA) desempenha um papel fundamental, pois desenvolve as ações de auxilio em atividades onde estes já não podem mais fazer por si só, desta forma este cuidador ajuda a satisfazer a necessidades e assume as responsabilidades de dar apoio ao outro. O grupo de cuidadores Bem Viver com Alzheimer promove cuidador informações e amparo para que este possa enfrentar a realidade da doença, promovendo ações que contemplem a multidimensionalidade dos aspectos gerontológicos, que visem minimizar os efeitos danosos desta neuropatologia. Este estudo tem como objetivo prestar serviço á comunidade oferecendo assistência e qualidade de vida aos cuidadores e a pessoa com a DA, contribuindo para uma melhor compreensão sobre a doença e facilitando a superação de dificuldades relatadas pelos próprios cuidadores através das trocas de experiências