Spreading the clinical window for diagnosing fetal-onset hypogonadism in boys

In early fetal development, the testis secretes – independent of pituitary gonadotropins – androgens and anti-Müllerian hormone (AMH) that are essential for male sex differentiation. In the second half of fetal life, the hypothalamic–pituitary axis gains control of testicular hormone secretion. Follicle-stimulating hormone (FSH) controls Sertoli cell proliferation, responsible for testis volume increase and AMH and inhibin B secretion, whereas luteinizing hormone (LH) regulates Leydig cell androgen and INSL3 secretion, involved in the growth and trophism of male external genitalia and in testis descent.This differential regulation of testicular function between early and late fetal periods underlies the distinct clinical presentations of fetal-onset hypogonadism in the newborn male: primary hypogonadism results in ambiguous or female genitalia when early fetal-onset, whereas it becomes clinically undistinguishable from central hypogonadism when established later in fetal life. The assessment of the hypothalamic–pituitary–gonadal axis in male has classically relied on the measurement of gonadotropin and testosterone levels in serum. These hormone levels normally decline 3–6 months after birth, thus constraining the clinical evaluation window for diagnosing male hypogonadism. The advent of new markers of gonadal function has spread this clinical window beyond the first 6 months of life. In this review, we discuss the advantages and limitations of old and new markers used for the functional assessment of the hypothalamic–pituitary–testicular axis in boys suspected of fetal-onset hypogonadism.Fil: Grinspon, Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Loreti, Nazareth. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Braslavsky, Débora. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Valeri, Clara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Schteingart, Helena Fedora. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Ballerini, María Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Bedecarras, Patricia Gladys. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Ambao, Veronica Ana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Gottlieb, Silvia Elisa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Ropelato, María Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Campo, Stella Maris. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; ArgentinaFil: Rey, Rodolfo Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas; Argentin

Development and validation of a prediction rule for growth hormone deficiency without need for pharmacological stimulation tests in children with risk factors

Introduction: Practice guidelines cannot recommend establishing a diagnosis of growth hormone deficiency (GHD) without performing growth hormone stimulation tests (GHST) in children with risk factors, due to the lack of sufficient evidence. Objective: Our goal was to generate an evidence-based prediction rule to diagnose GHD in children with growth failure and clinically identifiable risk factors. Methods: We studied a cohort of children with growth failure to build the prediction model, and a second, independent cohort to validate the prediction rule. To this end, we assessed the existence of: pituitary dysgenesis, midline abnormalities, (supra)sellar tumor/surgery, CNS infection, traumatic brain injury, cranial radiotherapy, chemotherapy, genetic GHD, pituitary hormone deficiencies, and neonatal hypoglycemia, cholestasis, or hypogenitalism. Selection of variables for model building was performed using artificial intelligence protocols. Specificity of the prediction rule was the main outcome measure in the validation set. Results: In the first cohort (n=770), the resulting prediction rule stated that a patient would have GHD if (s)he had: pituitary dysgenesis, or two or more anterior pituitary deficiencies, or one anterior pituitary deficiency plus: neonatal hypoglycemia or hypogenitalism, or diabetes insipidus, or midline abnormalities, or (supra)sellar tumor/surgery, or cranial radiotherapy ≥18 Gy. In the validation cohort (n=161), the specificity of the prediction rule was 99.2% (95% CI: 95.6–100%). Conclusions: This clinical rule predicts the existence of GHD with high specificity in children with growth disorders and clinically identifiable risk factors, thus providing compelling evidence to recommend that GHD can be safely diagnosed without recurring to GHST in neonates and children with growth failure and specific comorbidities.Fil: Clément, Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Grinspon, Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Yankelevich, Daniel Norberto. Practia S.A; Argentina. Fundación para el Desarrollo Argentino; ArgentinaFil: Martín Benítez, Sabrina. Hospital Pediatrico Humberto Notti ; Gobierno de la Provincia de Mendoza;Fil: de la Ossa, Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Ropelato, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Ballerini, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Keselman, Ana Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Braslavsky, Debora Giselle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Pennisi, Patricia Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Finkielstain, Gabriela Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Takeda Pharma; ArgentinaFil: Rey, Rodolfo Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentin

Genomic diagnosis implementation in a pediatric hospital: Preliminary results

The access to new technologies, like Next Generation Sequencing (NGS) and microarray, has allowed the development of effective high-performance diagnosis algorithms for genetic pediatric diseases. The aim of this work was to establish standardized procedures for genomic diagnosis of genetic pediatric diseases in a pediatric hospital. Patients with presumptive diagnoses of genetic diseases (intellectual disability, metabolic, hematological or immune diseases or delay of growth and puberty) were included. DNA from peripheral blood was obtained from the patients and their parents. Genomic diagnosis procedures were performed by NGS (Clinical exome, TruSight One, NextSeq 500 Illumina) and microarray studies (8x60K Platform, Agilent). NGS results were analyzed by own designed bioinformatic pipelines, and B platform (Bitgenia) was used to prioritize variants. All variants found (sequence changes or Copy Number Variations) were classified according to American College of Medical Genetics and Genomics recommendations. This study was approved by the hospital ethical review board. Diagnostic flowchart was implemented according to designed operative protocols. Patients referred by specialized pediatricians were evaluated by the interdisciplinary team to agree on the best diagnostic pathway. From March 2018 to August 2019, 200 probands were included (86 with delay of growth and puberty, 12 hematologic, 4 immunologic and 55 metabolic disorders and 43 with intellectual disability). Among the 36 cases studied by microarray, 5 pathogenic variants (13.9 %), and 3 variants of uncertain significance were found. In 24 of the 60 patients (40 %) studied by NGS, genic variants related to patient?s phenotype were found. Conclusion: Interdisciplinary team work has enabled the successful implementation of these new genomic diagnosis techniques in the hospital. Diagnosis efficiency achieved agrees with international standards.Fil: Scaglia, Paula Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Esnaola Azcoiti, María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Casali, Bárbara María de Los Angeles M. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Valinotto, Laura Elena. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez". Laboratorio de Virología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Rosenbrock, Solange. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Villegas, Florencia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Arguelles, Celeste. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Berenstein, Ariel José. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Izquierdo, Agustín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Sanguineti, Nora María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Braslavsky, Debora Giselle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Szlago, Marina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Fernandez, Maria del Carmen. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Armando, Romina Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Brunello, Franco Gino. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Sanso, Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Arberas, Claudia Liliana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Ropelato, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Rey, Rodolfo Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaLXIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; LI Reunión Anual de la Asociación Argentina de Farmacología Experimental; XXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Biología; XXXI Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; IX Reunión Anual de la Asociación Argentina de Nanomedicinas y VI Reunión Científica Regional de la Asociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de LaboratorioMar del PlataArgentinaSociedad Argentina de Investigación ClínicaSociedad Argentina de ProtozoologíaAsociación Argentina de NanomedicinasAsociación Argentina de Farmacología ExperimentalSociedad Argentina de BiologíaAsociación Argentina de Ciencia y Tecnología de Animales de Laboratori

Fisiología del crecimiento y desarrollo

La fisiología del niño posee características únicas y excepcionales. La transformación permanente vinculada al crecimiento y desarrollo encuentra su fundamento en mecanismos fisiológicos específicos y cambiantes, entrelazados en un complejo contexto de maduración progresiva. Fisiología pediátrica aplicada a la clínica es el primer libro que aborda el razonamiento fisiológico como trampolín hacia la reflexión clínica. Análisis detallado de las principales áreas de la fisiología: desde el desarrollo funcional en la vida intrauterina hasta la maduración progresiva hacia la adultez. Viñetas clínicas con más de 50 situaciones frecuentes desarrolladas a fin de propiciar la explicación fisiológica a una amplia variedad de fenómenos. Apartados específicos acerca de la fisiopatología de diversas entidades clínicas. Escenarios de integración clínica destinados al análisis de enfermedades pediátricas frecuentes. Fisiología pediátrica aplicada a la clínica es un recurso formativo fundamental para estudiantes de medicina y un instrumento de consulta y aprendizaje para residentes de Pediatría, pediatras y para todos los especialistas que trabajan con pacientes en edad pediátrica. Tiene como propósito sentar las bases del funcionamiento normal del organismo del niño y ampliar la comprensión de la fisiología y la pediatría con el fin de mejorar la atención de niños, niñas y adolescentes.Fil: Braslavsky, Debora Giselle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Sanguineti, Nora María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Dartiguelongue, Juan B.. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentin

Next generation sequencing panel based on single molecule molecular inversion probes for detecting genetic variants in children with hypopituitarism

Background: Congenital Hypopituitarism is caused by genetic and environmental factors. Over 30 genes have been implicated in isolated and/or combined pituitary hormone deficiency. The etiology remains unknown for up to 80% of the patients, but most cases have been analyzed by limited candidate gene screening. Mutations in the PROP1 gene are the most common known cause, and the frequency of mutations in this gene varies greatly by ethnicity. We designed a custom array to assess the frequency of mutations in known hypopituitarism genes and new candidates, using single molecule molecular inversion probes sequencing (smMIPS). Methods: We used this panel for the first systematic screening for causes of hypopituitarism in children. Molecular inversion probes were designed to capture 693 coding exons of 30 known genes and 37 candidate genes. We captured genomic DNA from 51 pediatric patients with CPHD (n = 43) or isolated GH deficiency (IGHD) (n = 8) and their parents and conducted next generation sequencing. Results: We obtained deep coverage over targeted regions and demonstrated accurate variant detection by comparison to whole-genome sequencing in a control individual. We found a dominant mutation GH1, p.R209H, in a three-generation pedigree with IGHD. Conclusions: smMIPS is an efficient and inexpensive method to detect mutations in patients with hypopituitarism, drastically limiting the need for screening individual genes by Sanger sequencing.Fil: Pérez Millán, María Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Vishnopolska, Sebastián Alexis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Daly, Alexandre Z.. University of Michigan. Department of Human Genetics; Estados UnidosFil: Bustamante, Juan Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Seilicovich, Adriana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Braslavsky, Debora Giselle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Keselman, Ana Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Lemons, Rosemary M.. University of Michigan. Department of Human Genetics; Estados UnidosFil: Mortensen, Amanda H.. University of Michigan. Department of Human Genetics; Estados UnidosFil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Camper, Sally A.. University of Michigan. Department of Human Genetics; Estados UnidosFil: Kitzman, Jacob O.. University of Michigan. Department of Human Genetics; Estados Unido

Pilot Neonatal Screening Program for Central Congenital Hypothyroidism: Evidence of Significant Detection

Background/Aim: Congenital hypothyroidism (CH) is a heterogeneous entity. Neonatal screening programs based on thyrotropin (TSH) determination allow primary CH diagnosis but miss central CH (CCH). CCH causes morbidity, alerts to other pituitary deficiencies, and is more prevalent than previously thought. We aimed at developing a pilot neonatal screening program for CCH detection. Patients and Methods: A prospective 2-year pilot neonatal screening study based on simultaneous dried blood specimen TSH and thyroxine (T4) measurements was implemented in term newborns aged 2-7 days. Those with T4 ≤4.5 μg/dL (-2.3 SDS) and TSH <10 mIU/L were recalled (suspicious of CCH) and underwent clinical and biochemical assessment performed by expert pediatric endocrinologists. Results: A total of 67,719 newborns were screened. Primary CH was confirmed in 24 (1: 2,821). Forty-four newborns with potential CCH were recalled (recall rate 0.07%) at a mean age of 12.6 ± 4.8 days. In this group, permanent CCH was confirmed in 3 (1: 22,573), starting L-T4 treatment at a mean age of 12.3 ± 6.6 days; 14 boys showed T4-binding globulin deficiency (1: 4,837); 24 had transient hypothyroxinemia (21 non-thyroidal illness and 3 healthy); and 3 died before the confirmation stage. According to initial free T4 measurements, CCH patients had moderate hypothyroidism. Conclusions: Adding T4 to TSH measurements enabled the identification of CCH as a prevalent condition and contributed to improving the care of newborns with congenital hypopituitarism and recognizing other thyroidal disorders.Fil: Braslavsky, Debora Giselle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas ; Argentina. Fundación de Endocrinología Infantil; ArgentinaFil: Méndez, María Virginia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación de Endocrinología Infantil; ArgentinaFil: Pérez Prieto, Laura María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación de Endocrinología Infantil; ArgentinaFil: Keselman, Ana Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas ; ArgentinaFil: Enacan, Rosa. Fundación de Endocrinología Infantil; ArgentinaFil: Gruñeiro Papendieck, Laura. Fundación de Endocrinología Infantil; ArgentinaFil: Jullien, Nicolas. Aix-Marseille Université; Francia. Centre National de la Recherche Scientifique; FranciaFil: Savenau, Alexandru. Aix-Marseille Université; Francia. Hôpital de la Conception; Francia. Centre National de la Recherche Scientifique; FranciaFil: Reynaud, Rachel. Aix-Marseille Université; Francia. Hôpitaux de Marseille; Francia. Centre National de la Recherche Scientifique; FranciaFil: Brue, Thierry. Aix-Marseille Université; Francia. Hôpital de la Conception; Francia. Centre National de la Recherche Scientifique; FranciaFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Fundación de Endocrinología Infantil; ArgentinaFil: Chiesa, Ana Elena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas ; Argentina. Fundación de Endocrinología Infantil; Argentin

Circulating IGF-I, IGFBP-3 and the IGF-I/IGFBP-3 Molar Ratio Concentration and Height Outcome in Prepubertal Short Children on rhGH Treatment over Two Years of Therapy

Objective: To investigate the occurrence of abnormally elevated values of biomarkers of growth hormone (GH) action in short children on recombinant human GH (rhGH) therapy. Methods: Sixty-three prepubertal short children were examined: 31 with GH deficiency (GHD), 25 small for gestational age (SGA), and 9 with Turner syndrome (TS). The main outcomes were the following: standard deviation score (SDS) values of IGF-I, IGFBP-3, and IGF-I/IGFBP-3 molar ratio before, at the 1st and at the 2nd year on rhGH and Δheight (Ht)-SDS to evaluate GH treatment efficacy (adequate 1st-year ΔHt SDS: >0.4 SDS for GHD and >0.3 SDS for non-GHD). Results: Seventy-eight percent of GHD, 78% of SGA and 55% of TS children had adequate 1st-year ΔHt SDS. In GHD, 88% of IGF-I SDS and IGFBP-3 SDS that were ≤-2.0 SDS at baseline normalized on treatment. Abnormal IGF-I values >+2.0 SDS were observed in 52% of SGA and in 55% of TS patients on rhGH. Within each group, the IGF-I/IGFBP-3 molar ratio increased significantly from pretreatment and throughout therapy, remaining within normal range for most patients. ΔIGF-I/IGFBP-3 molar ratio SDS were significantly higher in children with an adequate response (p < 0.01). Conclusion: Non-GHD groups presented markedly elevated concentrations of GH biomarkers on rhGH and normal IGF-I/IGFBP-3 molar ratio in most patients. Since there is a lack of consensus regarding the molar ratio usefulness, we think that interventions towards a more physiological IGF-I serum profile should be implemented.Fil: Ballerini, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Braslavsky, Debora Giselle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Scaglia, Paula Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Keselman, Ana Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Rodriguez, Maria Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Martinez, Alicia Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Freire, Analía Verónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Domene, Horacio Mario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Jasper, Hector Guillermo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Ropelato, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; Argentin

p.R209H GH1 variant challenges short stature assessment

Objective: to describe the marked variability in clinical and biochemical patterns that are associated with a p.R209H GH1 missense variant in a large Argentinean pedigree, which makes the diagnosis of GHD elusive. Design: We describe a non-consanguineous pedigree composed by several individuals with short stature, including 2 pediatric patients with typical diagnosis of isolated growth hormone deficiency (IGHD) and 4 other siblings with severe short stature, low serum IGF-1 and IGFBP-3, but normal stimulated GH levels, suggesting growth hormone insensitivity (GHI) in the latter group. Results: Patients with classical IGHD phenotype carried a heterozygous variant in GH1: c.626G>A (p.R209H). Data from the extended pedigree suggested GH1 as the initial candidate gene, which showed the same pathogenic heterozygous GH1 variant in the four siblings with short stature and a biochemical pattern of GHI. Conclusions: We suggest considering GH1 sequencing in children with short stature associated to low IGF-1 and IGFBP-3 serum levels, even in the context of normal response to growth hormone provocative testing (GHPT).Fil: Sanguineti, Nora María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Braslavsky, Debora Giselle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Scaglia, Paula Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Keselman, Ana Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Ballerini, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Ropelato, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Suco, Sofía. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Vishnopolska, Sebastián Alexis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Berenstein, Ariel José. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones en Patologías Pediátricas; ArgentinaFil: Jasper, Hector Guillermo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Domene, Horacio Mario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Rey, Rodolfo Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Pérez Millán, Maria I.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Biomédicas; ArgentinaFil: Camper, Sally. University Of Michigan. College Of Literature, Sciences And Arts. Molecular, Cellular And Developmental Biology; Estados UnidosFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentin

Comprehensive identification of pathogenic gene variants in patients with neuroendocrine disorders

Purpose: Congenital hypopituitarism (CH) can present in isolation or with other birth defects. Mutations in multiple genes can cause CH, and the use of a genetic screening panel could establish the prevalence of mutations in known and candidate genes for this disorder. It could also increase the proportion of patients that receive a genetic diagnosis. Methods: We conducted target panel genetic screening using single-molecule molecular inversion probes sequencing to assess the frequency of mutations in known hypopituitarism genes and new candidates in Argentina. We captured genomic deoxyribonucleic acid from 170 pediatric patients with CH, either alone or with other abnormalities. We performed promoter activation assays to test the functional effects of patient variants in LHX3 and LHX4. Results: We found variants classified as pathogenic, likely pathogenic, or with uncertain significance in 15.3% of cases. These variants were identified in known CH causative genes (LHX3, LHX4, GLI2, OTX2, HESX1), in less frequently reported genes (FOXA2, BMP4, FGFR1, PROKR2, PNPLA6) and in new candidate genes (BMP2, HMGA2, HNF1A, NKX2-1). Conclusion: In this work, we report the prevalence of mutations in known CH genes in Argentina and provide evidence for new candidate genes. We show that CH is a genetically heterogeneous disease with high phenotypic variation and incomplete penetrance, and our results support the need for further gene discovery for CH. Identifying population-specific pathogenic variants will improve the capacity of genetic data to predict eventual clinical outcomes.Fil: Vishnopolska, Sebastián Alexis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; ArgentinaFil: Mercogliano, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Camilletti, María Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; ArgentinaFil: Mortensen, Amanda Helen. University of Michigan Medical School. Department Of Human Genetics; Estados UnidosFil: Braslavsky, Debora Giselle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Keselman, Ana Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Olivieri, Federico Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Miranda, Lucas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Marino, Roxana Marcela. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Servicio de Endocrinología; ArgentinaFil: Ramírez, Pablo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Servicio de Endocrinología; ArgentinaFil: Pérez Garrido, Nora. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Servicio de Endocrinología; ArgentinaFil: Patiño Mejia, Helena. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Servicio de Endocrinología; ArgentinaFil: Ciaccio, Marta Graciela Cristina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Servicio de Endocrinología; ArgentinaFil: Di Palma, María Isabel. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan". Servicio de Endocrinología; ArgentinaFil: Belgorosky, Alicia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital de Pediatría "Juan P. Garrahan"; ArgentinaFil: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Kitzman, Jacob Otto. University of Michigan Medical School. Department Of Human Genetics; Estados UnidosFil: Camper, Sally Ann. University of Michigan Medical School. Department Of Human Genetics; Estados UnidosFil: Pérez Millán, María Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional; Argentin

A Homozygous Mutation in the Highly Conserved Tyr60 of the Mature IGF1 Peptide Broadens the Spectrum of IGF1 Deficiency

Background: IGF1 is a key factor in fetal and postnatal growth. To date, only three homozygous IGF1 gene defectsleading to complete or partial loss of IGF1 activity have been reported in three short patients born small forgestational age. We describe the fourth patient with severe short stature presenting a novel homozygous IGF1 genemutation.Results: We report a boy born from consanguineous parents at 40 weeks of gestational age with intrauterinegrowth restriction and severe postnatal growth failure. Physical examination revealed proportionate short stature,microcephaly, facial dysmorphism, bilateral sensorineural deafness and mild global developmental delay. Basalgrowth hormone (GH) fluctuated from 0.2 to 29 ng/mL, while IGF1 levels ranged from −1.15 to 2.95 SDS. IGFBP3 wasnormal-high. SNP array delimited chromosomal regions of homozygosity, including 12q23.2 where IGF1 is located.IGF1 screening by HRM revealed a homozygous missense variant NM_000618.4(IGF1):c.322T>C, p.(Tyr108His). Thechange of the highly conserved Tyr60 in the mature IGF1 peptide was consistently predicted as pathogenic by multiplebioinformatic tools. Tyr60 has been described to be critical for IGF1 interaction with type 1 IGF receptor (IGF1R). Invitro, HEK293T cells showed a marked reduction of IGF1R phosphorylation after stimulation with serum from thepatient as compared to sera from age-matched controls. Mutant IGF1 was also less efficient in inducing cell growth.Conclusion: The present report broadens the spectrum of clinical and biochemical presentation of homozygous IGF1defects and underscores the variability these patients may present depending on the IGF/IGF1R pathway activity.Fil: Keselman, Ana Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Martin, Ayelen. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Scaglia, Paula Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Sanguineti, Nora María. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Armando, Romina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Gutiérrez, Mariana Lilián. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Braslavsky, Debora Giselle. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Ballerini, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Ropelato, Maria Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Ramirez, Laura Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Landi, Estefania Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Domene, Sabina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Castro, Julia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Cassinelli, Hamilton Raul. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Casali, Bárbara María de Los Angeles M. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: del Rey, Graciela Monica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Campos-Barros, Angel. Hospital Universitario La Paz; EspañaFil: Nevado Blanco, Julián. Hospital Universitario La Paz; EspañaFil: Domene, Horacio Mario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Jasper, Hector Guillermo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Arberas, Claudia Liliana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Niños "Ricardo Gutiérrez"; ArgentinaFil: Rey, Rodolfo Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Lapunzina Badía, Pablo. Hospital Universitario La Paz; EspañaFil: Bergadá, Ignacio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; ArgentinaFil: Pennisi, Patricia Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada". Fundación de Endocrinología Infantil. Centro de Investigaciones Endocrinológicas "Dr. César Bergada"; Argentin